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张家界地区土家族人群Citrin蛋白缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症的基因分析及生化指标特点
目的 探讨张家界地区土家族人群中Citrin蛋白缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)的SLC25A13基因突变类型及生化特点.方法 选取2014年9月～2016年12月张家界市人民医院儿科收治的特发性胆汁淤积症(INC)患儿进行SLC25A13基因突变分析;确诊NICCD为观察组,随机选取除外NICCD的胆汁淤积症患儿为对照组,比较两组生化指标的差异.结果 85例患儿行SLC25A13基因突变分析,确诊NICCD者7例,检出SLC25A13基因突变3种,分别为1851del4、IVS6+5G＞A、1638ins23突变,其中1851 del4突变占全部突变数量的57.10％.观察组胆汁酸(TBA)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、凝血酶原时间(PT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平高于对照组,ALT、AST、清蛋白(Alb)、血糖(BS)水平低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 SLC25A13基因突变所致NICCD是张家界地区土家族人群特发性胆汁淤积症的重要病因之一,以1851del4突变型常见;NICCD患儿生化指标改变有助于早期识别疾病.
关键词： 张家界地区 土家族 新生儿肝内胆汁淤积症 SLC25A13基因突变 -
Citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症的临床特征及中药利胆合剂治疗效果观察
目的 观察用病证结合模式自主研发的中药利胆合剂方治疗新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)的临床疗效,为早期诊治NICCD提供经验.方法 回顾性分析2012年6月至2015年6月武汉市儿童医院中西结合科住院期间通过NICCD常见基因位点检测确诊的20例Citrin缺陷导致的NICCD患儿的临床特征.观察中药利胆合剂治疗NICCD的临床疗效,以及治疗前后肝功能及凝血功能指标的变化,彩色超声测定患儿治疗前后的肝脾肿大情况.结果 20例患儿均以3个月内病理性黄疸起病,经治疗临床痊愈15例,好转5例,平均住院时间(14.67±1.56)d.治疗后血清总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、丙氨酸转氨酶(ALT)、胆汁酸(TBA)水平均较治疗前均明显降低[TBil(μmol/L):64.0±39.5比173.5±54.1,DBil (μmol/L):37.7±24.8比80.9±46.4,ALT (U/L):42.1±25.8比55.0±32.2,TBA (μmol/L):67.5±20.3比195.0±61.3,均P＜0.05],白蛋白(Alb)、总蛋白(GLB)均较治疗前明显升高[Alb (U/L):37.9±4.7比33.1±4.7,GLB (g/L):17.3±4.0比14.6±2.8,均P＜0.05],凝血功能指标活化部分凝血活酶时间(APTT)较治疗前明显缩短(s:38.2±8.3比63.1±24.0,P＜ 0.05).彩色超声显示:治疗后肝脾肿大较治疗前明显缩小[肝脏肿大(cm):2.12±0.70比3.04±0.25,脾脏肿大(cm):0.25±0.03比0.58±0.32,均P＜0.05].1个月后回访患儿体质量基本在正常范围,平均增长(1.01±0.32) kg,大便颜色较入院时明显改善,大便次数较入院时减少,15例患儿大便金黄色,5例大便浅黄,无陶土色大便.18例患儿大便次数保持在5次以下,脂肪泻的状况明显好转.结论 中药治疗NICCD可取得明显的临床疗效.
关键词： Citrin缺陷 新生儿肝内胆汁淤积症 临床特征 利胆合剂 -
希特林蛋白缺乏症的研究进展
希特林蛋白缺乏症（ citrin deficiency ）是一类常染色体隐形遗传性疾病。初见于日本，由Kobayashi 等［1］于1999年通过对18例患者的外周血标本进行分析，发现了致病基因SLC25A13，该基因编码的蛋白称为希特林蛋白。 SLC25A13基因突变可以在某个环节上影响其肝内酶的活性，并继发性的降低该酶的水平，终影响尿素循环导致氨代谢障碍，但并不直接影响编码精氨酸琥珀酸合成酶（ argininosuccinate synthetase ， ASS）的基因本身的结构，机制至今仍不清楚。精氨酸琥珀酸合成酶是尿素循环中的限速酶，它的缺乏可导致瓜氨酸蓄积，精氨酸生成减少及高氨血症，引发类似于肝性脑病的表现。由于成人发病的希特林蛋白缺乏症比较少见，且由于其发病时易与精神科疾病相混淆，导致临床误诊，因此我们就希特林蛋白缺乏症目前的研究现状进行综述。
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希特林缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症患儿血生化及预后观察
目的 探讨希特林缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD)患儿的血生化检查特点,治疗方法 与预后.方法 2014年6月至2016年6月确诊的3例NICCD患儿血生化检查,诊治经过及预后追踪观察至1岁.结果 患儿血清天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)及丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase ,ALT)均升高,且以AST明显升高为主.患儿空腹血糖均明显降低,甲胎蛋白均明显升高.给予熊去氧胆酸,脂溶性维生素,无乳糖并中链脂肪酸奶粉,治疗效果良好,随访至1岁时肝功能均恢复正常.结论 临床中发现胆汁淤积的婴儿,同时伴有血糖低,甲胎蛋白明显升高,转氨酶升高,且以AST升高为主,对早期诊断NICCD有重要意义,应行SLC25A13基因检测.NICCD经适当治疗,预后良好.
关键词： 新生儿肝内胆汁淤积症 希特林缺陷 血生化 预后 -
Citrin缺陷病研究进展
Citrin缺陷病是由于SLC25A13基因突变导致的一种常染色体隐性遗传病,有两种年龄相关表型:成年发病Ⅱ型瓜氨酸血症和Citrin缺陷所致的新生儿肝内胆汁淤积症.目前认为该病于亚洲人种多发,而且我国南方该基因突变携带者频率较高.该病尚缺乏公认的临床或生化诊断标准,因而基因分析为目前确诊的主要依据,越来越多的病例报道提示该病并非传统认为的自限性疾病,其结局多种多样而且并非所有患者预后均良好,因此认识该病并做到早期诊断及适当治疗对改善预后起非常重要的作用.该文主要对国内外Citrin缺陷病研究现状作一综述.
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Citrin缺乏症发病机制的研究进展
Citrin缺乏症是由SLC25A13基因突变引起的常染色体隐性遗传性疾病.Citrin作为一种线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白,在尿素循环以及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的转运中发挥重要作用.Citrin缺乏症包含成年人发作的瓜氨酸血症Ⅱ型及Citrin缺乏所致的新生儿肝内胆内淤积症两种不同临床表型,初发现于日本,目前认为是一种全球性疾病.
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Citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症患儿临床特点及SLC25A13基因分析
目的 探讨citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NIC-CD)的临床特点及SLC25A13基因突变分析.方法 对21例特发性胆汁淤积症(idiopathic neonatal choholestasis,INC)患儿应用PCR扩增和测序进行SLC25A13基因18个外显子突变检测,分析患儿的血生化指标及串联质谱法分析血氨基酸.结果 4例患儿诊断为NICCD,其中l例患儿为纯合突变c.851_854delGTAT(p.Met284fs),其他3例患儿为复合杂合突变c.851_854delGTAT(p.Met284fs)/c.115G＞T(p.Asp39Tyr),c.1064G＞A (p.Arg355Gln) /c.1157G＞T (p.Gly386Val),c.1078C＞T(p.Arg360Term)/c.IVS4+6A＞G.患儿血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)均高于丙氨酸氨基转移酶(ALT),AST/ALT比值介于2.0 ～4.4.患儿空腹血糖均明显降低,甲胎蛋白(AFP)均明显升高.常见的血氨基酸升高为瓜氨酸.结论 SLC25A13基因突变分析有助于NICCD的早期诊断.
关键词： 新生儿肝内胆汁淤积症 Citrin缺陷 SLC25A13基因 -
Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症
Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是由Citrin缺陷引起的,为常染色体隐性遗传病.先报道于日本,东亚地区高发,我国南方地区发病率明显高于北方地区.多数NICCD患儿预后良好,但仍有少数患儿出现肝衰竭,甚至死亡.早期诊断、定期随访和适当的治疗有望改善预后,避免严重后果发生.
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Citrin蛋白缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症患儿SLC25A13基因突变分析
目的 对2例Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿进行SLC25A13基因突变分析.方法 分析2例患儿的临床特点,经家长同意后留取患儿外周血2 mL,提取基因组DNA,进行SLC25A13基因18个外显子及侧翼序列的PCR扩增,然后进行Sanger测序分析.结果 患儿1的SLC25A13基因携带c.851_854delGTAT杂合突变和c.69+5G＞A杂合突变,患儿2的SLC25A13基因携带c.1018+1G＞A杂合突变和c.1638_1660dup杂合突变.其中突变c.69 +5G＞A和c.1018 +1G＞A均为新突变,且经过人类剪切位点搜寻(Human Splicing Finder)及NetGene网站评估均可能影响剪切位点而致病.结论 2种SLC25A13基因突变均为新突变,均为内含子上的突变,可能影响剪切位点而致病.
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湖北地区 Citrin 缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症临床研究
目的：探讨湖北地区 Citrin 缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）的临床表现及实验室特点。方法收集2010年9月至2013年1月在武汉市儿童医院住院20例 NICCD 患儿未经治疗时的生化指标（肝功能、血脂、乳酸、血氨、总胆汁酸、甲胎蛋白）、凝血象、血氨基酸谱、酰基肉碱谱、尿有机酸谱及 SLC25A13基因分析，并随访1年。结果 NICCD 患儿实验室检查表现为高胆红素血症、肝酶升高、胆汁酸增高，高脂血症、高甲胎蛋白、高乳酸血症、高氨血症、低蛋白血症、低血糖、凝血机制障碍；多种氨基酸升高，以瓜氨酸升高为主；酰基肉碱中以长链酰基肉碱升高为主；尿4-羟基苯乙酸、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸异常增高；SLC25A13基因分析共发现6个突变位点，其中 L477R，G639S 为新发突变位点，851del4、1638ins23、IVS6＋5G ﹥A 为热点突变。20例患儿黄疸均在1岁内缓解。结论 NICCD 患儿多项临床实验指标异常，高脂血症在病程早期即已出现，L477R、G639S 为新发突变位点。
关键词： Citrin 缺陷 新生儿肝内胆汁淤积症 SLC25A13 -
两种婴儿胆汁淤积性疾病的临床特征比较
目的:新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)在早期容易误诊成胆道闭锁(BA),收集其临床资料,为其早期诊断提供临床依据.方法:回顾性分析2010年1月至2013年1月武汉市儿童医院住院的BA患儿43例和NICCD患儿19例,记录出生体重、入院时的生化资料、胆囊超声、氨基酸谱,并进行分析;对BA组的谷氨酰转肽酶(GGT)和NICCD组的血糖(GLU)绘制ROC曲线,分析其临床资料特点.结果:①BA组出生体重[(3.17±0.39)kg]高于NICCD组[(2.71±0.56) kg](P＜0.01).②BA组的总胆红素(TBIL) [212.4(174.5-267.4)μmol/L]、直接胆红素(DBIL)[(131.88±36.52)μmol/L]、总蛋白(TP)[(56.58±5.69)g/L]、白蛋白(ALB)[41.3(37.4-43.8)g/L]、氨酸氨基转移酶(AST)[256 (151-393) U/L]、天冬氨酸氨基转移酶(ALT)[149 (92-287) U/L]、GGT[429(300-937)U/L]、前蛋白(PA)[103.9(86.7,133)mg/L]高于NICCD组[175.1 (146-203)μmol/L、(62.23±25.58) μmol/L、(46.31±5.88)g/L、30.3(29.6-35.1)g/L、128(90-182)U/L、42 (26-72) U/L、193(154-281)U/L、45(30.2-72.8)mg/L](P＜0.01或P＜0.05);BA组的GLU[4.47 (4.04-4.63) mmol/L]、血氨(AMMO)[47 (35-54) μmol/L]、乳酸(LAC)[3.74(2.78-4.30)mmol/L]、总胆汁酸(TBA)[100 (96-121) μmol/L]分别低于NICCD组患儿的[2.79(2.3-4.43)mmol/L]、[56 (43-94) μmol/L]、[5.27(4.34-7.66) mmol/L]、[148 (125-160) μmol/L] (P＜0.01或P＜0.05);BA组与NICCD组球蛋白(GLB)无统计学差异(P＞0.05);对BA组GGT＞191.5 U/L,NICCD组GLU＜3.515 mmol/L,有较高的诊断价值.③BA组胆囊超声表现胆囊形态和收缩功能异常,NICCD组胆囊超声正常.④NICCD组多种氨基酸异常,以瓜氨酸升高的幅度大;BA组中仅谷氨酸升高.结论:患儿胆汁淤积同时出生时的体重偏低,TP、ALB、GLU低于正常值,GLU值低于3.515 mmol/L,胆囊超声正常、多种氨基酸异常尤其以瓜氨酸升高为主倾向于NICCD诊断;患儿胆汁淤积同时出生体重、TP、ALB、GLU正常,GGT值明显升高,且大于191.5 U/L,胆囊超声形态和收缩功能异常,仅谷氨酸升高倾向于BA诊断.
关键词： 胆道闭锁 新生儿肝内胆汁淤积症 Citrin缺陷 SLC25A13 胆汁淤积 -
Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症SLC25A13基因分析
目的 Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是一种由SLC25A13基因突变引起的常染色体隐性遗传病,临床可表现为肝内胆汁淤积性黄疸、低出生体重、生长迟缓和低蛋白血症等.本研究通过DNA测序技术探讨中国NICCD患儿SLC25A13基因突变类型.方法 针对SLC25A13基因的18个外显子及其侧翼区碱基序列设计引物,应用PCR技术扩增目的片度.PCR扩增、纯化后直接测序,确定其突变类型.IVS16ins3kb突变则采用巢式PCR和RT-PCR进行检测.结果 发现7种SLC25A13基因突变类型,包括851del4 、1638ins23 、IVS16ins3kb、IVS6+5G＞A、c.775C＞T(p.Q259X)、c.1505C＞T(p.P502L)和c.13110＞T(p.C437C);并确认一种复合突变类V[1638ins23+IVS16ins3kb].其中c.775C＞T(p.Q259X)、c.1505C＞T(p.P502L)和c.1311C＞T(p.C437C)为新发现的基因突变类型.在20例NICCD患儿中,6例为851del4纯合突变,7例为杂合突变,另有7例为单一突变类型的杂合子.突变类型以851de14为主,占所有突变类型的64%;其次为1638ins23,IVS16ins3kb和IVS6+5G＞A(分别占15%,12%和6%).结论 851de14突变在NICCD患儿中为常见.
关键词： Citrin缺陷病 新生儿肝内胆汁淤积症 SLC25A13基因 黄疸 新生儿 -
Citrin缺陷导致的以腹胀、乳糜腹为突出表现的新生儿肝内胆汁淤积症
cirtin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是一种以黄疸、肝功能异常为主要临床表现的遗传代谢病.本病文献报道早见于2001年[1,2],以腹胀、乳糜腹为突出表现的病例尚未见报道.今将我科收治的一例报告如下.
关键词： cirtin缺陷 新生儿肝内胆汁淤积症 -
4例citrin蛋白缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症患儿死亡病例分析
目的 分析4例citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)死亡病例的临床特征和诊治过程.方法 对2005-2012年本医院内分泌科收治的4例NICCD死亡病例进行回顾性分析.结果 4例死亡病例平均就诊年龄63 d;临床表现:皮肤黄染起病3例,大便浅黄色起病1例,肝脾肿大3例,浮肿3例,精神运动发育迟缓2例.实验室检查低血糖2例,血氨升高4例;凝血功能障碍4例.血浆氨基酸分析显示4例均有瓜氨酸等氨基酸升高.尿气相色谱质谱分析显示3例尿中有大量半乳糖醇.4例基因突变分别为Ⅰ/Ⅰ、Ⅰ/Ⅲ两种.3例接受治疗,其中2例低血糖病例治疗11d后血糖好转,但肝功能无明显改善,遂自动出院,另1例入院6d后死亡,1例自动出院后死亡.1例于失访11个月后再次入院时死亡,1例门诊随访13个月后因肺部感染再次入院.4例死亡直接原因:肺出血.结论 NICCD死亡病例起病急、症状重,可累及消化、神经和血液等多个系统,凝血功能障碍所致肺出血是其直接死因.基因检测对早期诊断有重要意义,但是不能提示预后.
关键词： Citrin缺陷 新生儿肝内胆汁淤积症 死亡病例 -
Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症84例分析
目的 分析Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)3种基因突变型(突变Ⅰ、Ⅲ、Ⅹ)患儿的临床表现、实验室检查特点及预后.方法 分析已确诊患儿的临床表现、常规实验室检查、血氨基酸谱和尿有机酸,并随访治疗14个月.结论 84例NICCD患儿以婴儿肝炎综合征起病79例,低血糖起病2例,肝脾肿大起病1例,水肿起病2例.平均就诊年龄(49±5)d.合并精神运动发育迟缓48例,低血糖53例,有瓜氨酸等氨基酸特异性升高43例,尿标本发现大量半乳糖醇51例.84例患儿基因突变类型为Ⅰ/Ⅰ56例,Ⅹ/Ⅹ 3例,Ⅰ/Ⅲ 6例,Ⅰ/Ⅹ 13例,Ⅲ/Ⅹ 6例.除3例自动出院外,81例患儿全部接受治疗,治疗3～6个月后低血糖好转,5～6个月后精神运动发育迟缓逐渐改善.出院后11例失访,其余70患儿随访2～23个月,平均(14±2)个月,健康状况良好.结论 85ldel4(突变Ⅰ)为中国人SLC25A13基因的热点突变.NICCD患儿的基因型与临床表型相关性不明显.婴儿肝炎综合征并低血糖及精神运动发育迟缓对本病有积极提示,且治疗后有明显好转.绝大多数NICCD患儿预后尚佳,但仍需长期随诊.
关键词： Citrin缺陷 新生儿肝内胆汁淤积症 -
希特林缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症的研究进展
新生儿肝内胆汁淤积症，以往称为“婴儿肝炎综合征”和“婴儿肝病综合征”，其定义为在1到3月龄以内出现以血中直接胆红素升高为主要表现，伴或不伴肝脾肿大的疾病。新生儿胆汁淤积性黄疸是婴儿除生理性黄疸以外常见的症状，具有不同的临床表型，病因复杂，预后相差较大。由于近年来国内对遗传代谢病认识及诊断水平的提高，希特林缺陷症已成为新生儿肝内胆汁淤积的主要病因之一［1］。希特林缺陷症是由于SLC25A13基因突变导致的一种常染色体隐性遗传病。希特林缺陷症包括成年发作瓜氨酸血症Ⅱ型（CTLN2）和Citrin缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症（，NICCD）两种不同表型［2］。本文就希特林缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症目前的研究进展综述如下。
关键词： 新生儿肝内胆汁淤积症 希特林缺陷症 基因突变 -
五例新生儿肝内胆汁淤积症患儿SLC25A13基因的突变分析
目的 明确5例新生儿肝内胆汁淤积症患儿的分子机制.方法 应用新一代测序技术对患儿的SLC25A13基因进行外显子捕获检测,对突变位点进行Sanger测序验证.用PolyPhen 2软件对新突变的致病性进行分析.结果 5例患儿均携带SLC25A13基因的复合突变,共发现8个突变位点,其中2个既往未见报道(c.1357A＞G和c.1663dup23).5例患儿的父母均为突变携带者.结论 SLC25A 13基因的突变可能是5例患儿的发病原因,所携带的突变以851de14和1638 1660dup为主.新发现的c.1357A＞G和c.1663dup23突变丰富了SLC25A13基因的突变谱.
关键词： 新生儿肝内胆汁淤积症 SLC25A13基因 新一代测序技术 -
Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症患儿SLC25A13基因突变分析
目的 分析citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿SLC25A13基因突变特点.方法 抽取42例胆汁淤积性肝病患儿血液DNA,应用PCR扩增和测序进行SLC25A13基因突变分析.结果 7例患儿诊断为NICCD,其中2例患儿为纯合突变,均为c.851_854delGTAT(p.Met284fs)/c.851_854delGTAT(p.Met284fs);其它5例患儿为复合杂合突变,分别为c.851_854delGTAT(p.Met284fs)/c.754G＞A(p.Glu252Lys);g.IVS11+1G＞A/g.IVS16ins3kb;c.851_854delGTAT(p.Met284fs)/g.IVS6+5G＞ A;c.G1064G＞A(p.Arg355Gln)/c.G1157G＞T(p.Gly386Val);c.1078C＞T(p.Arg360Term)/c.IVS4+ 6A＞G.结论 7例患儿的14个突变单链中,6个单链发生c.851_854delGTAT(p.Met284fs)突变,其在14个突变单链中的比率为42.8％(6/14),c.851_854delGTAT(p.Met284fs)为本组SLC25A13基因主要突变(42.8％)类型,基因检测分析有助于NICCD的诊断.
关键词： SLC25A13基因 新生儿肝内胆汁淤积症 Citrin缺陷
