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基于c-Met信号通路的抗癌药物研究进展
c-Met的持续激活将破坏肿瘤细胞间的粘附、促进细胞运动及肿瘤新生血管的生成,使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得侵袭转移的能力.因而,c-Met已成为抗癌药物研究的一个极有希望的新靶点.本文简要阐述了近年来基于c-Met信号通路的抗癌药物研究进展,重点综述了其中的ATP竞争性酪氨酸激酶小分子抑制剂.
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C-MET抑制剂的研究进展
C-MET是由C-MET原癌基因编码的蛋白质，它参与了多种肿瘤的形成、转移和侵袭。 C-MET抑制剂是一种非常具有挑战性的新型抗肿瘤药物，它是针对C-MET信号通路治疗肿瘤的研发产物，且基于此靶点的上市药品并不多见，。我们通过集C-MET抑制剂近年在国内的研究进展，综述其在国内的设计开发理念及活性筛选成果，探讨其在国内的未来前景。
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c －Met 信号通路在多种恶性肿瘤中的研究进展
近年来，恶性肿瘤的治疗已进入了个体化和分子靶向时代，因此，研发针对肿瘤病人个体新的治疗靶点已成为重中之重。大量临床和基础实验研究发现，由间质细胞产生的肝细胞生长因子（ Hepa-tocyte growth factor receptor ，HGF）与上皮细胞中的特异受体间质———上皮细胞转化因子（ Mesenchymal －epithelial transition factor ，c－Met）结合并激活该受体的酪氨酸活性，促进多种类型细胞的生长、迁移和形态学改变，继而促进肿瘤的侵袭、转移和血管生成。在甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、头颈部鳞癌、中枢神经系统肿瘤及消化系统肿瘤的发生、发展中，HGF及其受体c－Met起着重要作用。 HGF／c－Met信号通路作为多种实体瘤的新靶点，被认为是近年来有前景的治疗靶点，已成为目前研究的热点之一。本文将主要就HGF及c－Met受体的结构、功能、激活机制及在多种恶性肿瘤中的研究进展做一综述。
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基于分子对接的小分子c-Met抑制剂结构特征及其研究进展
受体酪氨酸激酶c-Met是抗肿瘤治疗的一个重要靶点,c-Met/HGF通路在肿瘤的发生、发展、转移及血管再生中发挥重要作用.综述c-Met及与配体HGF的复合物结构特征、c-Met/HGF通路的生物学作用以及靶向c-Met抗肿瘤小分子抑制剂的研究进展.
关键词： HGF/c-Met通路 c-Met抑制剂 分子对接 肿瘤 -
小分子c-Met激酶抑制剂的研究进展
受体酪氨酸激酶c-Met即肝细胞生长因子HGF受体.HGF/c-Met信号通路在肿瘤形成、生长和转移过程中被频繁激活,因此,c-Met已成为抗癌药物研究中一个重要靶标.重点介绍近年来基于c-Met通路的抗癌药物研究进展.
关键词： c-Met激酶 HGF/c-Met通路 c-Met抑制剂 肿瘤 -
选择性c-Met抑制剂类抗癌药Tivantinib
c-Met是由一种原癌基因编码的受体酪氨酸激酶,为肝细胞生长因子(HGF)受体,仅表达于上皮细胞,其经HGF激活后,又可激活多个信号通路,包括Ras、PI3K、Wnt和Notch通路,并产生一系列生物学反应.已有研究表明,HGF和c-Met及其突变体的过表达在肿瘤的生长、血管生成、侵袭和转移过程中发挥重要作用;在乳腺、结肠、胃、肝、卵巢、肾和甲状腺等处肿瘤以及非小细胞肺癌(NSCLC)组织中,均存在c-Met及其突变体的过表达和c-Met信号转导异常,这也导致侵袭性肿瘤的发展和预后不良.由美国ArQule公司与日本Daiichi Sankyo和Kyowa Hakko Kogyo公司联合开发的抗癌药tivantinib(曾用名:ARQ-197)即为一种具口服活性的高选择性c-Met抑制剂,具有独特的作用机制,即不同于典型的小分子酪氨酸激酶抑制剂,其并非通过选择性竞争结合于膜受体上ATP结合口袋而是以非ATP竞争性方式结合于未磷酸化或未激活的受体来阻抑受体的激活及下游信号转导.
关键词： Tivantinib c-Met抑制剂 抗癌活性 -
以c-Met为肿瘤治疗靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
受体酪氨酸激酶c-Met在细胞的增殖、代谢以及肿瘤的产生、转移、血管生成中扮演着重要角色,c-Met成为抗肿瘤治疗的重要靶点.HGF/c-Met信号通路与VEGFR等其他通路的相互作用(cross-talk)影响了抗肿瘤药物的作用效果,产生耐药性,因此,多激酶靶点联合用药成为新的抗肿瘤治疗手段.本文介绍了c-Met信号通路与多种膜受体间的相互作用以及由这种相互作用引起的对激酶抑制剂的耐药性,并综述了单靶点和多靶点的小分子c-Met抑制剂的研究进展.
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c-Met抑制剂联合5氟尿嘧啶对人结肠癌SW620裸鼠移植瘤的抑制作用研究
[目的]研究c-Met抑制剂PHA665752联合5氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)对人结肠癌细胞SW620生长的抑制作用及机制.[方法]选取48只4周龄的雄性裸鼠皮下接种人结肠癌细胞SW620,建立裸鼠移植瘤模型,随机分为对照组(2.5％二甲亚砜稀释液隔日用药)、5-Fu组(40mg/kg 5-Fu每隔3日给药)、PHA组(25mg/kg PHA665752隔日给药)、5-Fu+PHA组(40mg/kg 5-Fu每隔3日给药+25mg/kg PHA665752隔日给药)各12只.免疫组织化学SP法检测瘤体组织内的E-cadherin和Ki-67蛋白表达情况,TUNEL法检测细胞凋亡情况.[结果]治疗结束时,5-Fu组、PHA组、5-Fu+PHA组3组裸鼠的体重和瘤体体积均明显低于对照组(P＜0.05),且5-Fu+PHA组裸鼠的瘤体体积显著低于5-Fu组、PHA组(P＜0.05).5-Fu组、PHA组、5-Fu+PHA组3组裸鼠的E-cadherin蛋白OD值显著高于对照组(P＜0.05);5-Fu+PHA组裸鼠的E-cadherin蛋白OD值显著高于5-Fu组、PHA组(P＜0.05);5-Fu组、PHA组、5-Fu+PHA组3组裸鼠的Ki-67蛋白OD值显著低于对照组(P＜0.05);5-Fu+PHA组裸鼠的Ki-67蛋白OD值显著低于5-Fu组、PHA组(P＜0.05);5-Fu组、PHA组、5-Fu+PHA组3组裸鼠的凋亡指数(apoptotic index,AI)显著高于对照组(P＜0.05);5-Fu+PHA组裸鼠的AI值显著高于5-Fu组、PHA组(P＜0.05).[结论]c-Met抑制剂PHA665752联合5-Fu对人结肠癌细胞SW620生长的抑制有协同作用,其机制可能与上调E-cadherin、下调Ki-67表达有关.
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非小细胞肺癌靶向治疗研究进展
靶向针对表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)的药物已取得临床获益,部分针对其他通路的新药也已在临床试验阶段.通过对患者生物标志物的测定,对其进行合理的靶向药物治疗将取得更大的临床获益.文章对非小细胞肺癌生物靶向治疗药物的研究进展及靶向药物的联合治疗进行综述.
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几种小分子c-Met抑制剂类抗肿瘤药物概述
癌症现已成为社会家庭的严重负担,特别是对患者本身带来的精神以及生理上的痛苦是巨大的.由于小分子c-Met抑制剂类抗肿瘤药物具有耐受性好、对抗肿瘤的发生和转移的特点,使其迅速成为目前抗肿瘤药物研究的热点.这类药物中的c-Met抑制剂作用于c-Met受体,达到抑制c-Met结合域磷酸化,阻止酪氨酸激酶活化从而抑制下游信号传导产生抗肿瘤作用.本文主要就各种小分子c-Met抑制剂类抗肿瘤药物的研究概况进行阐述.
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PF04217903对胰腺癌细胞株生长的影响
目的 探讨C-MET抑制剂PF04217903对胰腺癌细胞株CFPAC-1和SW1990生长的影响.方法 用不同浓度的PF04217903处理处于生长对数期的胰腺癌细胞株CFPAC-1和SW1990,48h后应用CCK-8检测细胞的增殖抑制率.结果 当药物浓度达到50nM时,细胞株CFPAC-1较对照组相比差异有统计学意义(P＜0.05).不同浓度的PF04217903对细胞株SW1990的生长抑制作用差异无统计学意义.结论 10nM及以上浓度的PF04217903能明显抑制细胞株CF-PAC-1的生长.1nM～20μM浓度的该药物对细胞株SW1990的生长无抑制.
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c-MET抑制剂联合EGFR-TKI对耐药肺癌细胞增殖、凋亡的影响及其机制
目的 观察c-MET抑制剂SU11274联合表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼或埃罗替尼对人肺癌细胞株PC9/R(PC9细胞的获得性吉非替尼EGFR-TKI耐药株)增殖、凋亡的影响,并探讨其作用机制.方法 培养人肺癌细胞株PC9/R,将PC9/R细胞分为对照组(C组)、SU11274组(S组)、吉非替尼组(G组)、埃罗替尼组(E组)、吉非替尼联合SU11274组(GS组)、埃罗替尼联合SU11274组(ES组).S组、G组、E组、GS组、ES组分别加入SU112745μmol/L、吉非替尼1μmol/L、埃罗替尼1μmol/L、吉非替尼1μmol/L+SU112745μmol/L、埃罗替尼1μmol/L+SU112745μmol/L,C组不加药物.于给药72 h后采用MTT法检测细胞增殖活力,流式细胞仪技术检测细胞凋亡情况.采用Western blotting法检测各组细胞中的p-EGFR、p-AKT、p-STAT3蛋白.结果 GS组、ES组细胞存活率分别低于G组、E组(P均<0.05),联合组细胞存活率均低于S组(P均<0.05),G组、E组、GS组、ES组细胞存活率均低于C组(P均<0.05).GS组、ES组早期细胞凋亡比例分别高于G组、E组(P均<0.05),联合组早期细胞凋亡比例均高于S组(P均<0.05),GS、ES、S组早期细胞凋亡比例均高于C组(P均<0.05).GS组、ES组p-EGFR、p-AKT、p-STAT蛋白相对表达量分别低于G组、E组(P均<0.05),联合组p-EGFR、p-AKT、p-STAT蛋白相对表达量均低于S组(P均<0.05),G组、E组、GS组、ES组蛋白相对表达量均低于C组(P均<0.05).结论 SU11274联合吉非替尼或埃罗替尼可抑制EGFR-TKI耐药的肺癌细胞增殖并促进其凋亡,作用机制可能与抑制EGFR信号通路功能有关.
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E7050对肺癌细胞EBC-1抗增殖作用及其机制的研究
目的 研究E7050对人肺癌细胞系EBC-1的生长抑制作用及分子机制.方法 人肺癌EBC-1细胞经不同剂量E7050作用后,应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法测定E7050对肺癌细胞系EBC-1的增殖抑制率;蛋白印迹法观察相关蛋白的表达;流式细胞术及Hoechst33342染色法检测E7050对EBC-1细胞的凋亡诱导作用.结果 E7050可有效抑制肺癌细胞的生长,且抑制率具有剂量效应依赖性.E7050还可以通过诱导EBC-1细胞凋亡抑制其增殖;同时,E7050可明显下调EBC-1细胞p-Met的表达,而c-Met基因没有变化.结论 E7050可以通过诱导凋亡和下调p-Met表达体外抑制EBC-1肺癌细胞增殖.
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c-Met抑制剂对人鼻咽癌细胞株CNE-1的生长抑制作用
目的:探讨c-Met抑制剂PHA-665752对人鼻咽癌细胞的生长抑制作用,为c-Met抑制剂在鼻咽癌中的应用提供实验依据.方法:Western blot法检测鼻咽癌细胞经HGF和(或)PHA-665752处理前后CNE-1细胞中相关信号分子的磷酸化状态变化.MTT法检测肝细胞生长因子(HGF)的促鼻咽癌细胞CNE-1的增殖作用.同时检测PHA-665752对CNE-1细胞的生长抑制作用.流式分析PHA-665752对鼻咽癌细胞C NE-1凋亡的影响.结果:HGF可促进CNE-1细胞的增殖.而PHA-665752抑制了CNE-1细胞的增殖,并增强细胞凋亡.PHA-665752抑制c-Met磷酸化,同时降低下游信号分子Akt、Erk1/2和STAT3的磷酸化.结论:PHA-665752显著抑制鼻咽癌细胞CNE-1增殖,诱导细胞凋亡,其机制与调节下游MAPK、PI3K和STAT通路有关.
