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双压力导管植入体比格犬体内植入手术的实施及在安全药理学研究中的应用
目的 应用植入式遥测技术建立清醒比格犬动物模型,为药物临床前安全药理学评价研究提供理想的动物模型.方法 选择6～8 月龄、整体状况良好的比格犬,戊巴比妥钠(40 mg/kg,iv)麻醉后,通过外科手术,分别在胸腔、腹腔以及皮下植入呼吸压力导管、植入体主体和生物电(ECG)测定电极,股动脉插入血压测定压力导管,并进行细致周到的术后护理以防并发症的发生.植入手术成功后通过无线电遥测装置,经DSI清醒动物遥测系统自动记录、储存和分析动物在清醒状态下ECG、血压、呼吸和温度等生理参数.结果 与结论成功地建立了植入式清醒比格犬动物模型,获得了稳定的ECG、呼吸、血压、体温等图形和数据.植入手术的操作及术后护理是建立植入式清醒比格犬动物模型成败的关键因素.
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新药临床试验前安全药理学研究的发展过程
对安全药理学研究历史沿革的了解,有助于新药研发者理解其在新药开发过程中的不可替代性和重要意义,从而使研发人员在试验设计和综合分析各项研究结果 时,能具有宏观把握思维.本文从监管角度讲述了国内外在新药开展临床试验的安全药理学研究的一些过程.
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重组人脑利钠肽安全药理学研究
目的:观察重组人脑利钠肽(rhBNP)对大鼠心血管、呼吸系统和对小鼠神经系统的影响.方法:大鼠实验分低、中、高3个剂量及空白对照共4个组,给药组分别单次静脉注射(iv)rhBNP 22.5,45.0和90.0μg·kg-1,对血压、心电图(ECG)、呼吸频率及节律进行观察.小鼠实验分低、中、高3个剂量及空白对照共4个组,给药组分别单次iv rhBNP 45.0,90.0和180.0μg·kg-1,对动物自发活动和爬杆能力进行观察.结果:rhBNP使大鼠收缩压、舒张压、平均动脉压降低,且存在量效关系,2 h内上述指标基本恢复正常,对心率、心律、ECG之QRS时间、T波、ST段、呼吸频率、节律和幅度无明显影响.对小鼠自发活动和爬杆能力无明显影响.结论:rhBNP对心血管系统有一定影响,可使收缩压、舒张压、平均动脉压降低.
关键词： 重组人脑利钠肽(rhBNP) 安全药理学 循环系统 呼吸系统 神经系统 -
中国与欧盟的新药安全药理学研究指导原则比较研究
安全药理学作为一门基于药理学、毒理学和生理学发展而来的新兴学科分支,越来越受到政府药品监管部门和学术界研究者的重视.欧盟相关组织在早期就开展了较为全面的安全药理学研究和标准制定工作.通过对中国和欧盟的新药安全药理学评价指导原则的介绍、分析,比较,阐述了中国与欧盟在临床前安全药理学研究内容、方法以及提交资料方面的差异,为新药研发的临床前安全性评价提供参考并为法律性规范起到借鉴和指引的作用.
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富马酸(R,R)戊乙奎醚对清醒Beagle犬心血管系统及体温的影响
目的:观察清醒Beagle犬静脉注射给予富马酸(R,R)戊乙奎醚后对心血管系统及体温的影响.方法:设溶媒对照组(0.9％ NaC1溶液)、富马酸(R,R)戊乙奎醚高、中、低剂量组(1.0,0.1和0.01 mg·mL-1);选用5只Beagle犬进行拉丁方设计,设4个给药周期;使用DSI植入式生理信号遥测系统,采集清醒Beagle犬的心电、血压、体温参数.结果:富马酸(R,R)戊乙奎醚低剂量组动物所有心电参数均未见明显改变;中、高剂量组的心率、PR和QT间期在药后15 min开始出现具有统计学意义的增加,至180 ～ 240 min恢复正常.各实验组动物的收缩压、舒张压和平均压均未见明显改变.富马酸(R,R)戊乙奎醚中、高剂量组个别时间点动物体温与溶媒对照组相比出现略微降低,但均在正常范围内波动.结论:富马酸(R,R)戊乙奎醚在临床拟用剂量范围内对心电、血压和体温无明显影响.
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试论安全药理学研究的基本要求及规范化
安全药理学(safety pharmacology)研究是新药非临床安全性评价的一项重要内容,主要研究药物在治疗范围内或治疗范围以上剂量时,出现潜在的不期望的不良影响,并研究观察到的/或推测的药物不良反应机制,从而大限度地保障新药进入临床研究之前或上市之后,及早发现可能出现的治疗作用之外的不良反应.
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从监管角度看支持新药开展临床试验的安全药理学研究的重要意义
我国制药企业研发新药的工作已形成一定态势.安全药理学研究是支持新药开展临床试验的一项不可或缺的研究内容.本文从监管角度阐述支持新药开展临床试验的安全药理学研究的意义,对该内容的深入了解将有助于研发者理解其在新药研发过程中的不可替代性,有助于研发者理解该研究的本质,从而在试验设计和综合分析各项研究结果时能具有宏观把握思维.
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安全药理学的国内外发展概况
安全药理学(safety pharmacology)作为新药临床前安全性评价领域中一个重要的组成部分,主要是应用实验动物体内和体外的方法,评价和预测新药在人体临床试验中可能出现的不良反应,近年来愈来愈受到各国药品监督管理局和新药研究与开发人员的普遍关注.人用药品注册技术国际协调会(ICH)于2000年11月发布的"人用药品安全药理学研究指南(S7A)" 使该学科得到了快速的发展.2002年2月ICH又发布了"评价人用药品潜在致心室复极化延迟作用(QT间期延长)的安全药理学研究(S7B)"草案,从而使国际间对安全药理学研究的技术要求趋于统一.S7A和S7B的内容对安全药理学的定义、目的、推荐的研究方法和规定的研究内容,以及有关的研究原则提出了全面要求.为使从事新药临床前安全性评价和研究人员了解和熟悉有关规定和进展情况,现将有关发展动向作一概述.
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安全药理学的快速发展对创新药物研发作用巨大
中国药理学会自1985年成立以来，发挥了学会和所属专业委员会的人才和学术优势，使我国的药理学学科发展取得了非常瞩目的成就。中国药理学会2014年11月正式批准成立的安全药理学专业委员会，也是全球第3个安全药理学的专业学术团体，是由国内外安全药理学工作者（专业委员会成员包括美国SPS主席和日本SPS主席等众多海外学者）组建的专业委员会。专业委员会的成立大大促进了我国安全药理学的发展，缩小了我国安全药理学研究水平与发达国家的差距。
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参知健脑胶囊单次灌胃对小鼠中枢神经系统功能的影响
目的 观察参知健脑胶囊单次灌胃对小鼠中枢神经系统功能的影响.方法 参知健脑胶囊单次灌胃给予小鼠,共4项试验,分别是自主活动、体温和抓力试验以及戊巴比妥钠阈下催眠试验.其中,自主活动、体温和抓力试验共用40只小鼠,采用区组随机方法分为参知健脑胶囊低剂量组、中剂量组和高剂量组(60、180、540 mg/kg)和阴性对照组(灭菌注射用水),每组各10只,雌雄各半.灌胃给药,于给药后(90±5)min、24h±5 min进行一般行为观察及自主活动试验;给药后(90±15)min、24 h±15 min进行抓力测试;给药后(90±20)min、24 h±20 min进行体温测试.戊巴比妥钠阈下催眠试验共用50只小鼠,采用区组随机方法分为参知健脑胶囊低剂量组、中剂量组和高剂量组(60、180、540mg/kg)、阴性对照组(灌胃给予灭菌注射用水)和阳性对照组(腹腔注射地西泮注射液),每组各10只,雌雄各半.阳性对照组于给药后(30±5)min腹腔注射戊巴比妥钠,其余各组于给药后(90±5)min腹腔注射戊巴比妥钠,均测试给药后30 min内小鼠翻正反射消失数.结果 给药后的90 min内和24 h内观察,动物一般行为、姿势、步态、流涎、肌颤、瞳孔未见异常.参知健脑胶囊各剂量组小鼠的自主活动数、小鼠抓力、体温和翻正反射消失数与阴性对照组比较,差异无统计学意义(P＞0.05).戊巴比妥钠阈下催眠试验中阴性对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组动物均未出现翻正反射消失,阳性对照组10只动物翻正反射全部消失.结论 在本试验条件下,参知健脑胶囊单次灌胃给予小鼠,在60、180、540 mg/kg剂量范围内对小鼠中枢神经系统功能无明显影响,与戊巴比妥钠无协同作用.
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参知健脑胶囊单次灌胃对Beagle犬心血管和呼吸系统功能的影响
目的 观察参知健脑胶囊单次灌胃对Beagle犬心血管和呼吸系统功能的影响.方法 参知健脑胶囊单次灌胃给予Beagle犬的试验设供试品(50、200、800mg/kg)3个剂量组和1个灭菌注射用水阴性对照组,每组6只动物,雌雄各半.给药容量2.5 mL/kg,给药后连续采集4h动物血压、心电、呼吸等各项指标的数据,并在检测时间点-5、0(给药结束)、15、30、60、90、120、150、180、240 min对上述各指标数据进行统计学分析和评估.结果 供试品各剂量给药组动物的心电图各参数值(心率、P-R间期、QRS间期、QRS电压、Q-T间期和QTc间期)与同一时间点阴性对照组比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).未见异常心电图波形,未发现对心脏传导有影响.供试品各剂量给药组动物的收缩压、平均动脉压和舒张压与同一时间点阴性对照组比较,差异无统计学意义(P＞0.05).各剂量给药组动物的呼吸频率和呼吸幅度与阴性对照组比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 在本试验条件下,参知健脑胶囊单次灌胃给予Beagle犬在50、200、800 mg/kg剂量范围内对动物的呼吸系统和心血管系统均无明显影响.
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应用植入遥测技术对恒河猴部分生理指标的观测
目的 应用植入遥测技术观测清醒恒河猴呼吸、血压、心电、体温等生理指标的昼夜变化规律和应激时的变化.方法 取3～5岁雌雄各半的8只恒河猴行遥测植入子植入手术,恢复3 周后用DSI遥测系统获取清醒无束缚恒河猴连续24 h的呼吸、血压、心电、体温数据,用Ponemah软件分析上述指标并统计实验结果.结果恒河猴的部分心电指标存在明显的昼夜差异 (P ＜ 0. 05或P＜ 0. 01),其中心率 (HR) 的昼夜均值在每分钟155. 0～122. 4次之间波动; 呼吸频率间期 (RR-I)为410. 8～535. 7 ms; T波幅度 (T-A)为0. 181～0. 157 mV; PR间期 (PR-I)为80. 4～87. 4; QT间期 ( QT-I)为224. 8～263. 9 ms; 校正QT间期 (QTcb)为352. 3～366. 7 ms.猴的血压与呼吸指标白昼均值显著高于夜晚 (P ＜ 0. 01),其中收缩压 (SYS) 昼夜波动范围为144. 6～131. 6 mmHg; 舒张压 ( DIA)为99. 8～89. 9 mmHg; 平均动脉压 (MAP) 为121. 5 ～110. 2 mmHg; 潮气量 (TV) 为64. 5 ～36. 6 mL; 分钟通气量 (MV)为1931. 9～920. 1 mL/min; 呼吸频率 (RR)为每分钟32. 3～25. 4次.实验 室工作人员清扫、喂食活动对猴有一定的应激影响.结论 应用植入遥测技术观察到的恒河猴呼吸、血压、心电、体温等生理指标基本均有明显的昼夜节律变化,呼吸、血压、心电、体温等指标白昼均高 于夜晚,符合正常恒河猴的生理周期特性.经过驯养的恒河猴在饥饿状态下受工作人员的喂食、清扫活动的应激影响比较强烈.应用植入遥测技术可以对清醒无束缚状态下恒河猴心电、血压、呼吸、体 温等进行连续监测,能真实地反映恒河猴24 h内上述生理指标的变化规律,为恒河猴在药理毒理学研究中的应用提供参考.同时应用植入遥测技术,有助于提高药物安全药理学研究的效率,减少动物的 使用数量,符合3R原则.
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《药物安全药理学研究技术指导原则》和《药物QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则》与ICHS7A/S7B的对比研究及实施建议
对比我国《药物安全药理学研究技术指导原则》和《药物QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则》与ICH S7A/S7B相关指导原则的差别,为前者的修订和实施提供参考.以ICH S7A/S7B为基础,逐个条目对比我国相关两个指导原则的差别,并分析国内指导原则的修改方向及可实施性.我国的两个指导原则与ICH S7A/S7B的对比结果显示,我国和ICH在总体上对于非临床研究中对于药物安全药理学和QT间期延长潜在作用问题上的处理意见相同,在某些细节上,我国的两个指导原则描述的内容更为全面和具体.因此,国内指导原则可对ICH S7A/S7B有所借鉴,并依据国内实际情况加以修订和实施,从而提高指导原则对实际操作的指导意义.
关键词： 指导原则 安全药理学 QT间期延长 ICHS7A/S7B -
新型二肽激肽酶-4抑制剂的安全药理学研究进展
近年来,研究发现糖尿病等多种慢性疾病都与非特异性炎症过程有着紧密关系,并且提示CD26/二肽激肽酶-4(DPP-4)也参与了炎症过程.DPP-4能促进胰岛素分泌,抑制高血糖素的释放,通过多种机制调控血糖,还有调节炎症反应的作用.新型DPP-4抑制剂用于治疗糖尿病,有助于改善患者血糖水平,药物安全性较高.本文就新型DPP-4抑制剂治疗慢性疾病的疗效和安全性及相关临床试验予以综述.
关键词： 新型二肽激肽酶-4抑制剂 糖尿病 安全药理学 -
欧前胡素急性毒性和安全药理学研究
目的 观察欧前胡素对大、小鼠的急性毒性,以及对小鼠神经系统和犬心血管系统、呼吸系统的影响.方法 通过腹腔内注射给药(ip)和灌胃给药(ig)研究欧前胡素对小鼠的急性毒性,以及ig对大鼠的急性毒性实验.安全药理学实验中以50、100、200 mg/kg分别单次ig给予小鼠欧前胡素,观察对小鼠神经系统的影响(包括小鼠自发活动、爬杆能力、小鼠阈下剂量戊巴比妥钠催眠协同实验);以25、50、100 mg/kg分别单次口服给药(po)欧前胡素,观察对犬心血管系统和呼吸系统的影响(包括心电图、血压、心率,以及呼吸频率、幅度、节律等指标).结果 欧前胡素ig对小鼠的LD50为988.5 mg/kg;ip对小鼠的LD50为603.3 mg/kg;ig对大鼠的LD50为3 188.7 mg/kg.欧前胡素单次ig对小鼠神经系统无明显影响;单次po对犬心血管系统指标和呼吸系统指标无明显影响.结论 欧前胡素安全范围较大,毒性较容易控制,且对正常动物(包括小鼠、大鼠和犬)的降压作用不显著,因此具有较大的临床应用可能性.
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鼠、猪与猴自发活动试验方法学研究进展
自发活动试验是一个中枢神经系统安全药理学评价及神经科学学科研究的常用方法,自发活动试验已经发展成一类可对多种动物观察多项自发活动分类行为指标,并为包括中枢神经系统安全药理学研究在内的多种药理学研究目的提供参数的重要方法.近年来研制的新试验装置和发展的新方法具有较多优点,本文简要介绍近年来鼠、猪与猴自发活动试验方法学研究若干进展.
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安全药理学研究的基本要求及其规范化
安全药理学是从药理学、生理学和毒理学发展而来的一门独立的综合性药理学学科.安全药理学研究之目的是识别、监控并确定非临床研究中出现潜在的不期望的药效活性.本文分析安全药理学的现状,讨论实验设计的基本要求,对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统实验设计的规范化提出了建议.
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注射用灯盏花素Beagle犬和小鼠安全药理学差异性研究
目的 观察注射用灯盏花素对Beagle犬呼吸系统、心血管系统以及ICR小鼠协调功能和自发活动的影响,考察药物可能关系到人安全性的非期望药理作用.方法 24只Beagle犬雌雄各半,按体重随机分为10、30、90 mg·kg-1和溶媒对照组,每组6只,平行测定动物给药前和给药后2 min、30 min、1h、2h及4h的心电图、呼吸、血压及肛温;ICR小鼠80只雌雄各半,其中40只按体重随机分为10、100、500mg·kg-1和溶媒对照组,分别尾静脉给予不同剂量注射用灯盏花素后观察动物机体协调能力;另外40只同样分组测定给药后不同时间点的小鼠自发活动次数.结果 相同时间点各剂量组与溶媒对照组及给药前自身比较发现,Beagle犬心电指标、体温、收缩压、舒张压和平均动脉压均有一定程度的波动,但差异无统计学意义(P＞0.05).ICR小鼠给药后高剂量组出现闭眼和运动减少等反应,1h左右恢复正常;与溶媒对照组比较,各组动物协调功能差异没有统计学意义(P＞0.05),高剂量组雌雄小鼠给药后2 min和30min自发活动次数均有下降的趋势,雌鼠给药后2 min自发活动次数明显减少(P＜0.05).结论 在本实验条件下,单次静脉给予注射用灯盏花素对Beagle犬的呼吸、心血管系统及体温无明显影响.单次给予注射用灯盏花素对小鼠协调功能无明显影响,500 mg·kg-1注射用灯盏花素对雌性小鼠在2 min时会产生一过性的轻度躯体运动障碍或中枢抑制作用.
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生物类似药安全药理学评价策略
随着各种生物技术药的专利保护即将到期以及生物技术的不断发展,生物类似药的研发成为当前的新热点.欧盟医药管理局近期批准众多生物类似药上市,其中包括第一个单克隆抗体生物类似药——注射用英夫利西单抗[1].在美国,生物类似药的获批是由公共卫生署法案351条款决定的,该条款提示可以根据原生物技术药的信息,缩减临床试验部分数据[2].
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重组人干扰素β-1a注射液的安全药理学研究
目的 研究重组人干扰素β-1a注射液对实验动物中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统以及消化系统的影响,观察药物潜在的对生理功能的不良影响,为临床实验提供依据及参考.方法 小鼠单次sc重组人干扰素β-1a注射液5.5、22.0、88.0 μg/kg,观察小鼠自主活动,进行平衡协调能力和协同睡眠实验,研究药物对动物中枢神经系统的影响;食蟹猴单次sc重组人干扰素β-1a注射液1、4、16 μg/kg,观察食蟹猴的心电、血压、呼吸频率、呼吸幅度,研究药物对动物呼吸系统和心血管系统的影响;小鼠单次sc重组人干扰素β-1a注射液5.5、22.0、88.0 μg/kg,进行胃肠推进实验,研究药物对胃肠消化系统的影响.结果 小鼠单次sc重组人干扰素β-1a注射液,5.5、22.0、88.0μg/kg剂量组动物自主活动、平衡运动能力未见明显变化、未见与阈下剂量戊巴比妥钠协同睡眠作用,且未见胃肠推进的明显变化;食蟹猴单次sc重组人干扰素β-1a注射液,1、4、16 μg/kg剂量组动物未见明显剂量或时效相关性的心血管、呼吸系统影响.结论 重组人干扰素β-1a注射液对实验动物的中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统及消化系统均未见明显药物影响.
