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光遗传学技术调控星形胶质细胞在耐药性癫(痫)治疗中的研究进展
耐药性癫(痫)的治疗仍是亟待解决的重大难题.2012年世界卫生组织(WHO)统计,全球约有癫(痫)病患者5 000万人,年发病率约38/10万,患病率为4.5％.目前,癫(痫)的主要治疗措施包括药物、手术和电刺激.药物治疗是首要的常用措施,约70％的癫(痫)患者通过抗癫(痫)药物控制其发作,但约30％的患者经正规药物治疗不能获得明显疗效[1],终发展为耐药性癫(痫).耐药性癫(痫)的药物治疗效果差,通常对多靶点起作用,影响了脑的正常功能,且患者往往出现不能耐受的副作用[2].而外科手术致(痫)灶的定位及电刺激术参数的选择仍未能完全确定[3-5].
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光遗传学技术在中枢神经系统疾病中的应用进展
人类大脑结构和功能极其复杂,而中枢神经系统疾病也极大影响着人类的生存质量.光遗传学技术的出现,使研究者能够在神经元以及神经环路的水平上研究疾病的发病机制.光遗传学技术是一种通过光来控制靶细胞生物学功能的技术,具有时间和空间高度特异性的特点,能对靶细胞实现精准的控制.因此,本文对光遗传学技术的基本原理以及包括与麻醉相关的术后认知功能障碍在内的中枢神经系统疾病的应用做进一步的综述.
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特异性调控前额叶皮质锥体细胞活性对大鼠内脏痛行为的影响
目的:通过光遗传学手段,特异性调控内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex,mPFC)锥体细胞活性的变化,观察对于大鼠内脏痛及焦虑行为的影响.方法:雄性成年大鼠分为3组,随机注入AAV2/9-CaMKII-mcherry,AAV2/9-CaMKII-ChR2-mcherry以及AAV2/9-CaMKII-ArchT-mcherry病毒,特异性感染锥体细胞.病毒注射4周后,将光纤埋入双侧mPFC内,之后通过给予蓝光或黄光刺激激活含ChR2或ArchT的神经元,观察对于大鼠内脏痛和焦虑行为的影响.结果:AAV注射很好地感染了mPFC内的锥体细胞,表达ChR2的大鼠经蓝光照射后Fos表达量增高,内脏痛反应和焦虑行为受到抑制.表达ArchT的大鼠经黄光刺激后Fos表达量降低,内脏痛反应和焦虑行为增加.结论:兴奋mPFC内的锥体细胞对于内脏痛和焦虑产生明显抑制,而抑制锥体细胞则增强内脏痛和焦虑行为.
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应用光遗传学技术在体记录小鼠纹状体D1中型多棘神经元的活动模式
目的:建立光遗传-在体多通道光电极记录系统,用其对直接通路中型多棘神经元(D1-MSN)的活动模式进行在体记录.方法:首先向D1-Cre转基因小鼠纹状体背外侧注射携带光敏阳离子通道channelrhodopsin-2(ChR2)基因的腺相关病毒,使ChR2在D1-MSN上通过Cre重组酶的同源重组而特异性表达.之后通过光刺激和电生理记录相结合的方式在体记录D1-MSN的活动模式.结果:D1-Cre小鼠纹状体在注射病毒后通过荧光显微镜观察,可发现明显的荧光信号,证明病毒正常表达.通过光遗传-在体多通道光电极记录系统,本研究成功地在纹状体内用光刺激诱发了MSN的电活动.通过对记录的电信号进行数据分析,证明了光刺激诱发的电信号确实来自于D1-MSN,成功地对D1-MSN活动模式进行了在体记录.结论:结果提示光遗传-在体多通道光电极记录系统是一种对纹状体D1-MSN电活动模式记录的可选新方法.
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纹状体神经元调控SVZ区域神经再生的作用机制
目的:纹状体神经元可以投射突触到室管膜下区(SVZ),并影响SVZ区域前体细胞的活性,但是纹状体神经元活性如何影响SVZ区域神经再生未知,本文旨在探讨纹状体神经元与SVZ区域神经再生的关系.方法:利用光遗传学的方法,特异调控纹状体神经元活性后,利用免疫组织化学方法观察其活性对SVZ区域神经再生的影响,并且探讨其可能机制.结果:当以CaMKⅡ作为启动子时,光敏感蛋白可以在纹状体神经元中表达,而且纹状体神经元的发放频率能够被激光控制.纹状体神经元活性的抑制促进NT-1的分泌(P＜0.05),免疫组织化学结果显示纹状体神经元活性的降低促进SVZ区域BrdU与DCX双阳性细胞数目的增多(P＜0.05).结论:纹状体神经元活性是影响SVZ区域神经再生的重要因素,抑制纹状体神经元活性可以促进神经再生.
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遗传学技术在神经科学中的使用策略
近年来,在神经科学领域,遗传学技术的兴起实现了选择性靶向操控细胞活性的革命性改变,其中,使用普遍的技术是化学遗传学和光遗传学.两者的用途均是激活或抑制某一特殊类型神经元.通过观察该神经元生物学特性的改变,所在神经通路的可塑性改变以及动物行为学变化,综合分析明确某一类型神经元的生物学功能.二者的差异在于受体被激活的途径.本文对以上两种技术做以概要介绍,考虑到二者相似性很大,因此,本文首先对化学遗传学进行详细介绍,然后采用对比的方式介绍光遗传学及其使用策略.
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光遗传学技术应用于动物行为学在神经回路中的研究进展
光遗传学(Optogenetics)在神经科学领域中得到迅猛发展,应用动物行为学分析是与光遗传学技术调控相匹配的解读体系之一.本文综述了光遗传学技术在动物焦虑相关行为学和社交行为学中的共同神经通路的研究应用,了解社交行为的神经回路如何调节复杂情感状态,精神性疾病的社交障碍的潜在机制,将发展并完善行为神经学.
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脑深部电刺激术治疗肥胖症的研究进展
脑深部电刺激术（DBS）主要用于顽固性疼痛、退行性及运动障碍性疾病的治疗。在肥胖症的研究中发现，DBS 技术可以通过调节特定大脑区域的活动来有效控制与肥胖患者密切相关的体内能量平衡，即热量摄入及能量支出，因而该技术可以应用于肥胖症的治疗。本文主要阐述 DBS 技术在肥胖治疗过程中已有的、潜在的脑内靶刺激区域及其研究手段，来探讨 DBS 在改善糖尿病患者疾病进程中的有效性。
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光遗传学技术——控制神经元活动的“开关”
光遗传学技术利用转基因重组病毒,将能够分别选择性地使阳离子或阴离子透过细胞膜的光敏感通道蛋白等可见光控蛋白表达在神经元细胞膜上;使用不同波长和频率的脉冲激光照射可使这些蛋白分别兴奋,引起阳离子或阴离子跨过细胞膜流动,导致由神经元的膜电位变化引起的兴奋或抑制,即通过光控蛋白给神经元装上开关,用激光照射控制神经元活动的“开”与“关”,达到选择性控制神经元活动的目的.该项技术具有独特的高时空分辨率和细胞类型特异性两大特点,克服了传统上使用电刺激控制细胞或有机体活动的诸多缺点,为神经科学提供了一种全新的研究手段.使用光遗传学技术开展研究,能够使我们更好地了解神经通路和局部环路以及神经系统疾病的发病机制,推动我们对人脑奥秘的了解和神经科学的进步.
