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四氢姜黄素的研究进展＊
四氢姜黄素（THC）作为姜黄素（CUR）在生物体内的主要代谢产物，近年来受到国内外学者广泛关注。已有学者报道四氢姜黄素具有降血糖、降血脂、抗转移、抗癌、抗抑郁等药理学作用，同时发现其在抗氧化、降血糖、降血脂等方面的药理活性均优于姜黄素。本文系统地阐述了四氢姜黄素近年在药理毒理学、药物代谢动力学以及新剂型研发方面的研究进展，并对近年来四氢姜黄素的临床前的研究报道进行归纳，旨在为四氢姜黄素进一步研究及开发提供新的思路。
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四氢姜黄素及其固体分散体在小鼠体内药动学及相对生物利用度的研究
为建立HPLC-MS/MS测定小鼠血浆中四氢姜黄素(THC)浓度的方法,比较四氢姜黄素及其固体分散体在小鼠体内的生物利用度,该实验采用200只SPF级KM小鼠随机分为2组,在禁食状态下口服给药(THC及其固体分散体,剂量均按THC计:400 mg·kg-1)的方法,通过HPLC-MS/MS系统测定小鼠给予THC及其固体分散体后15,30,45 min,1,1.5,2,3,4,6,24h血浆中THC的血药浓度,根据药时曲线采用Phoenix WinNonlin软件计算药动学参数并进行数据分析,计算其相对生物利用度(F):F=AUCTHC固体分散体/AUCTHC×100％.经过方法学考证,THC在9.06～972.00 μg·L-1线性良好(R2＞0.999),定量下线为2 μg·L-1,低检测限为0.7 μg·L-1,特异性好,无干扰内源性物质,日内和日间精密度≤13％,回收率高且血浆样品稳定性好,表明该测定方法特异、快速、准确、可靠,可满足四氢姜黄素体内药动学研究需要.小鼠口服四氢姜黄素及其固体分散体后的药动学参数如下:Tmax分别为60,15 min,AUC0-t分别为44 500.43 mg·L-1·min,57 497.81 mg·L-1·min,AUC0-∞分别为51 226.00 mg·L-1·min,68 031.48mg·L-1 ·min,MRT0-∞分别为596.915 6 min,661.747 7 min,CLz/F分别为0.007 809 L·min-1·kg-1,0.005 88 L·min-1·kg-1.与四氢姜黄素相比,其固体分散体的平均滞留时间(MRT)和消除半衰期(t1/2)都略有延长,达峰时间(tmax)明显提前,且AUC0-24h,AUC0-∞,Cmax均显著提高,其相对生物利用度是四氢姜黄素的1.34倍.通过该实验,建立了准确、灵敏的适用于小鼠血浆THC含量测定的HPLC-MS/MS检测方法;THC固体分散体较THC相比能明显提高小鼠灌胃的生物利用度.
关键词： 四氢姜黄素 生物利用度 固体分散体 HPLC-MS/MS -
四氢姜黄素固体分散体对KK-Ay小鼠的抗糖尿病作用研究
目的 研究四氢姜黄素固体分散体对KK-Ay小鼠的影响.方法 以C 57/6J小鼠作为对照组,KK-Ay小鼠随机分为模型对照组、四氢姜黄素固体分散体组(100、50、15 mg·kg-1)和罗格列酮组(2.67 mg·kg-1),连续灌胃35 d,检测小鼠体重、空腹血糖、口服糖耐量、血清胰岛素和血脂等指标.结果 四氢姜黄素固体分散体100 mg·kg-1组小鼠体重在给药第21天开始降低,并在给药期间维持在较低水平;四氢姜黄素固体分散体各剂量组从给药第14天起出现空腹血糖降低,同时可降低餐后血糖和AUC值;四氢姜黄素固体分散体各剂量组可降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平;四氢姜黄素固体分散体各剂量组胰岛素敏感指数均有所升高;四氢姜黄素固体分散体各剂量组糖化血清蛋白值均有降低趋势,仅100mg·kg-1组与模型对照组比较统计差异显著.结论 四氢姜黄素固体分散体可有效降低KK-Ay小鼠的血糖水平,并对糖代谢、脂质代谢有改善作用,其作用机制可能与增加胰岛素的敏感性有关.提示四氢姜黄素固体分散体可以改善胰岛素抵抗,用于预防或/和治疗胰岛素抵抗综合征及相关疾病.
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四氢姜黄素对压力负荷引起的小鼠心肌肥厚的保护作用
目的 探究四氢姜黄素(THC)能否减轻压力负荷引起的成年小鼠病理性心肌肥厚.方法 24只C57BL/6小鼠随机分为4组:假手术(Sham)组、THC组、主动脉弓缩窄(TAC)组及TAC+THC组,每组6只.通过TAC术建立小鼠心肌肥厚模型,Sham组和THC组不结扎主动脉弓.TAC术后每日通过饮水摄入THC(120 mg/kg).TAC术后4周检测小鼠心脏功能,分离心脏和肺脏计算心脏/体质量比和肺脏/体质量比,HE染色计算心肌细胞平均横截面积,Masson染色观察心脏组织胶原沉积程度,Western blotting检测α-肌球蛋白重链(α-MHC)、β-肌球蛋白重链(β-MHC)蛋白表达,实时定量PCR(real-time PCR)检测心房钠尿肽(ANP)mRNA表达情况.结果 TAC术后4周,小鼠发生病理性心肌肥厚,表现为心脏/体质量比、肺脏/体质量比、心肌细胞平均横截面积、心脏组织胶原沉积、β-MHC和ANP表达较Sham组小鼠明显增高,而左室射血分数(LVEF)、左室短轴缩短率(LVFS)和α-MHC表达较Sham组小鼠明显降低.与TAC组相比,THC处理可以明显缓解TAC引起的病理性心肌肥厚,改善心脏功能,提高α-MHC表达,降低心脏/体质量比、肺脏/体质量比、心肌细胞平均横截面积、心脏组织胶原沉积、β-MHC和ANP表达(均P<0.05).结论 THC能够有效减轻压力负荷引起的病理性心肌肥厚.
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四氢姜黄素对H22腹水瘤模型小鼠的防治作用
目的 探讨四氢姜黄素(THC)对H22腹水瘤模型小鼠的保护和治疗作用.方法 将KM小鼠随机分为3组:模型对照组、阳性对照(CTX)组和THC(20mg/kg)组,每组各10只.除阳性对照(CTX)组腹腔注射给药外,其余各组灌胃给药,按0.1ml/10g体重给药1次/d,连续给药7d.每次灌胃前,测量统计各组小鼠体重.末次给药1h后,脱颈处死各组小鼠.全自动细胞计数分析仪检测腹水瘤细胞活力,Western?Blot检测H22腹水瘤细胞中的Bax、Bcl-2的蛋白表达水平.结果 与模型组比较,THC(5、10、20mg/kg)给药组能延长小鼠的生存周期,平均生存时间随着给药剂量的升高而提高,且与模型组差异显著(THC低剂量组:P<0.05,其余各组:P<0.001),提示THC能显著延长小鼠的生存周期;THC在第5天后能明显抑制小鼠的体重(5-7d,P<0.001);与模型组相比,THC治疗后小鼠的细胞活力显著下降(P<0.001);THC给药组与模型组小鼠相比能显著提高Bax的蛋白表达(均P<0.01)和抑制Bcl-2的蛋白表达含量(均P<0.01).结论 THC能延长小鼠的生存周期,对H22腹水瘤具有抑制作用,其作用可能和下调Bcl-2的蛋白表达,上调Bax的蛋白表达有关.
关键词： 四氢姜黄素 H22腹水瘤模型小鼠 Bcl-2?Bax -
四氢姜黄素聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物纳米颗粒的制备及其作用于成纤维细胞以促进创面愈合的初步研究
目的:制备四氢姜黄素(Tetrahydrocurcumin,THC)聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(MPEG-PLA)纳米颗粒(THC-MPEG-PLA-NPs),考察其理化性质,探究四氢姜黄素纳米颗粒在体外对创面愈合的疗效.方法:采用溶剂萃取法制备THC-MPEG-PLA-NPs,利用透射电子显微镜观察纳米粒形态;激光粒度仪考察粒径和Zeta电位;超速离心法测定其包封率及载药量.利用皮肤成纤维细胞划痕实验模型探究纳米颗粒在体外的创面愈合作用.结果:制备的THC-MPEG-PLA-NPs外观呈圆形或类圆形,平均粒径为(32.70±1.15)nm,包封率和载药量分别为(99.49±0.03)％和(16.58±0.01)％;第12h,与未加入THC-NPs的成纤维细胞的迁移率56.3±8.5％相比,加入THC-NPs(THC给予量是5.0和10.00μg)的皮肤成纤维细胞的迁移率更高,分别是77.5±2.9％,69.3±4.7％.结论:溶剂萃取法可成功制备THC-MPEG-PLA-NP;四氢姜黄素聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物纳米粒在创面愈合领域具有较大的临床应用潜力.
