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耐多药及广泛耐药MTB菌株对SQ109的耐药性及其与北京基因型的关系
目的 评价耐多药(MDR)及广泛耐药(XDR) MTB菌株对抗结核新药乙胺丁醇(EMB)类似物SQ109的耐药性,为SQ109的临床应用提供依据.方法 收集首都医科大学附属北京胸科医院2014年7月至2016年12月临床分离培养阳性的MTB菌株,共计223株,包括MDR菌株109株,XDR菌株114株.采用微孔板阿尔玛蓝显色法检测SQ109对菌株的低抑菌浓度(MIC),确定流行病学界值(ECOFF值);采用RD207基因作为北京基因型和非北京基因型的分离标准进行基因型鉴别,并比较不同基因型菌株耐药情况;根据临床药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果将菌株对EMB的耐药情况进行分类,并比较EMB耐药菌株和敏感菌株对SQ109耐药率的差异.结果 根据临床MTB菌株对于SQ109的MIC值频数分布情况,确定ECOFF值为1.000 mg/L.XDR菌株耐药率为4.4％(5/114),MDR菌株中无耐药菌株,两者耐药率差异无统计学意义(Fisher精确概率法,P＞0.05).109株MDR菌株中有8株非北京基因型,114株XDR中有10株非北京基因型.北京基因型菌株对SQ109耐药率为2.4％(5/205),非北京基因型菌株中未发现耐药菌株,两者耐药率差异无统计学意义(Fisher精确概率法,P＞0.05).223株菌株中共有138株EMB敏感菌株和85株EMB耐药菌株.EMB敏感菌株对SQ109耐药菌株数为1株,耐药率为0.7％(1/138);EMB耐药菌株对SQ109耐药菌株数为4株,耐药率为4.7％(4/85),两者耐药率差异无统计学意义(Fisher精确概率法,P＞0.05).结论 SQ109在体外药敏试验中表现出对MDR-MTB和XDR-MTB菌株具有良好的抑菌效果.北京基因型菌株与SQ109耐药性无相关性.菌株对EMB的耐药性与对SQ109的耐药性无相关性.
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SQ109合成工艺改进
目的 改进SQ109的合成工艺,确立一条经济、高效的合成路线.方法 以香叶醇(1)为起始原料,经氯代得到香叶基氯(2),再经胺化得到中间体N′-香叶基-2-基-乙烷-1,2-二胺(3),中间体3与2-金刚烷酮经还原胺化得到目标化合物SQ109.结果 与结论 目标化合物经元素分析、核磁共振氢谱和质谱的确证,总收率为66.6%(以香叶醇计).该方法原料经济易得,操作简单可行,各步产率均较高.
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N-金刚烷-2-基-N'-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-乙烷-1,2-二胺的合成
目的 建立简便、经济的合成N-金刚烷-2-基-N'-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-乙烷-1,2-二胺(SQ109)的方法.方法 以香叶醇、2-金刚烷酮为原料通过两条路线合成SQ109.第一条路线香叶醇经Mitsunobu反应、胺解反应得到香叶胺;2-金刚烷酮经亚胺化、硼氢化钠还原、催化氢化脱苄基得2-金刚烷胺.香叶胺经氯乙酰化,与2-金刚烷胺对接,再经红铝还原得到SQ109.第二条路线香叶醇首先转化成香叶基氯(12);2-金刚烷酮与乙二胺经亚胺化、硼氢化钠还原得到的中间产物11,11与香叶基氯12对接得到SQ109.结果与结论 路线1总收率38%,路线2总收率31%.两条合成路线均使用香叶醇与2-金刚烷酮代替了价格较高的香叶胺与2-金刚烷胺,从而降低了SQ109的合成成本.第二条路线,缩短了反应步骤,具有较大应用价值.
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HPLC-ESI-MS联用法测定大鼠血浆中KJY-01浓度及其药动学研究
目的 建立测定KJY-01大鼠血浆中药物浓度的高效液相色谱-电喷雾离子化-质谱(HPLC-ESI-MS)联用的分析方法,对其进行大鼠体内的药动学研究.方法 取大鼠血浆50μL,加入内标酮康唑,用甲醇提取后取上清液吹干,用80%甲醇100μL溶解,取2μL进行HPLC-MS测定.色谱柱为Agilent ZORBAX Eclipse plus C18(150mm×2.1mm,5μm),流动相为20mmol醋酸铵(甲酸调节PH为3.75):甲醇(含1‰的甲酸)=22:78,流速为0.25mL/min,采用选择离子检测(SIM)法检测SQ109(m/z=331.3),KJY-01(m/z=475.4),酮康唑(内标,m/z=531.2).结果 SQ109的血药浓度在10～5000ng/mL范围内线性关系良好,低检测限为10ng/mL,以质控样品计算,在各浓度水平下,此法的回收率均大于80%,日间和日内精密度小于20%,符合生物样品分析要求.结论 该方法操作简便、快速、灵敏、专属性强,可用于KJY-01的大鼠体内大批量样品定量分析及早期药动学研究.
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抗结核新药SQ109、PA-824、OPC-67683与R207910研究进展
近10余年来,由于HIV/AIDS的流行、移民、多种耐药结核菌的增多,以及不少国家和地区对结核病控制的忽视等因素,全球结核病形势急剧恶化,无论发达国家或发展中国家,结核病病人数都在增加.据世界卫生组织估算,全球已有近20亿人口受结核菌的感染,有2000万结核病人,每年新发生的结核病病人数为800～1000万人.结核病是一个全球性的严重公共卫生问题,现已引起国际社会的极大关注.
