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结构修饰策略改善药物血脑屏障通透性
如何使药物有效地穿越血脑屏障并发挥药效,是治疗中枢神经系统疾病的一大难题.通过结构修饰,可以改善小分子药物的理化性质,使其通过被动扩散的方式到达脑部;另外,可将药物修饰成能借助载体或受体介导的转运系统运输的结构,经由载/受体转运进入脑部.这两种手段是目前常用的改善药物血脑屏障通透性的化学方法.本文简要介绍了药物传送到脑部的主要途径,并重点阐述基于传送途径对小分子药物利用化学手段进行结构修饰以改善药物血脑屏障通透性的方法.
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疾病状态下血脑屏障对大分子物质的转运途径
血脑屏障是一个弥散屏障,大多数化合物难以透过此屏障从血液流向大脑,它的血管内皮细胞与机体其它部位不同,是无窗孔的血管内皮细胞,细胞间有更广泛的紧密连接,其胞饮小泡转运活性弱.内皮细胞间的紧密连接限制亲水分子从胞间空隙穿过血脑屏障流入.然而,小的脂溶性分子如O2和CO2却能顺着浓度梯度自由穿过内皮细胞膜.较大分子量的营养物质包括葡萄糖和氨基酸通过载体转运入脑,而包括胰岛素、肝素和转铁蛋白在内的大分子的摄取通过受体介导的入胞作用调节[1,2].以前的研究者大多认为肽类和蛋白等亲水性大分子物质难以透过血脑屏障,近年的研究却发现,许多疾病状态下,血脑屏障对这些大分子物质是开放的,也就是说,许多治疗性的大分子物质(如多肽类生长因子)有可能透过血脑屏障发挥其治疗中枢神经系统(CNS)疾病的作用.