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5%咪喹莫特预防尖锐湿疣复发的临床疗效观察
为观察咪喹莫特(imiquimod)预防外生殖器和肛周尖锐湿疣复发的临床疗效,笔者于2003年3月-2004年10月对患外生殖器和肛周尖锐湿疣患者给予C02激光治疗,1周后局部外用5%咪喹莫特乳膏(商品名:明欣利迪,四川明欣药业有限公司),对其疗效和复发情况进行观察,现将结果报告如下.
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CO2激光联合5%咪喹莫特软膏治疗尖锐湿疣疗效观察
CO2激光治疗尖锐湿疣复发率较高.咪喹莫特软膏外用治疗尖锐湿疣,清除疣体需时较长.笔者采用CO2激光与5%咪喹莫特软膏联合治疗尖锐湿疣,取得了一定疗效,现将观察结果报告如下.
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5%咪喹莫特乳膏治疗尖锐湿疣临床观察
我科于2003年1月-2004年10月外用5%咪喹莫特乳膏治疗30例外生殖器和肛周尖锐湿疣(CA)患者,并与重组干扰素-α2b皮损内注射进行对照观察.现将观察结果报告如下.
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外用免疫调节剂咪喹莫特在皮肤科的应用
综述了近年来国外对新型外用免疫调节剂咪喹莫特在皮肤科的临床研究,证明该药治疗尖锐湿疣有效且安全,与其他治疗相比复发率低,故可作为第一线药物应用.文中还介绍了咪喹莫特用于治疗其他皮肤病有效的报道,且其适应证正在不断扩大中,提示咪喹莫特在皮肤科领域将有很广阔的应用前景.
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咪喹莫特的临床应用新进展
咪喹莫特(imiquimod)是由美国3M公司研制的一种新型免疫调节药.1997年首先由美国食品药品监督管理局(FDA)推荐在其国内上市,现在已经进入全球数十个国家.咪喹莫特属于非核苷以异环胺(咪唑喹啉胺)小分子免疫调节剂,为Toll样受体(TLR)7、8的配体,通过刺激单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞,诱导机体产生α干扰素(IFN)、α肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)-2、IL-6、IL-8等细胞因子,刺激机体细胞免疫系统识别病毒感染和某些肿瘤畸变因子存在,激发相关免疫应答,终清除体内致病因子.目前在国内外已广泛用于治疗尖锐湿疣、扁平疣、生殖器疱疹、鲍恩样丘疹病,各种血管瘤及病理性瘢痕,传染性软疣和浅表性基底细胞癌等.随着对其药理作用研究的不断深入,适应证也逐渐扩大,预示其在临床尤其是皮肤科领域将会有更宽广的应用前景.
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咪喹莫特的临床应用新进展
咪喹莫特(imiquimod)是由美国3M公司研制的一种新型免疫调节药.1997年首先由美国食品药品监督管理局(FDA)推荐在其国内上市,现在已经进入全球数十个国家.咪喹莫特属于非核苷以异环胺(咪唑喹啉胺)小分子免疫调节剂,为Toll样受体(TLR)7,8的配体,通过刺激单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞,诱导机体产生α干扰素(IFN)、α肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL-2,IL-6,IL-8)等细胞因子,刺激机体细胞免疫系统识别病毒感染和某些肿瘤畸变因子存在,激发相关免疫应答,终清除体内致病因子.目前在国内外已广泛用于治疗尖锐湿疣、扁平疣、生殖器疱疹、鲍恩样丘疹病,各种血管瘤及病理性瘢痕,传染性软疣和浅表性基底细胞癌等.随着对其药理作用研究的不断深入,适应证也逐渐扩大,预示其在临床尤其是皮肤科领域将会有较好的应用前景.
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白细胞介素36α对小鼠银屑病样皮损及趋化因子CCL20的影响
目的 探讨白细胞介素(IL)36α对小鼠银屑病样皮损及CC趋化因子配体20(CCL20)的影响.方法 30只BALB/c雌性小鼠分为3组:凡士林空白对照组(对照组)、咪喹莫特模型组(模型组)以及IL-36α实验组(实验组).用小鼠银屑病皮损面积和疾病严重程度评分(PASI)观察银屑病样小鼠皮损动态变化.光镜下观察皮损组织形态学变化,并测量表皮层厚度.用实时荧光定量PCR、Western印迹检测对照组与模型组小鼠皮损中IL-36α表达情况,用实时荧光定量PCR、Western印迹法、免疫组化方法检测小鼠皮损中CCL20的含量变化.结果 模型组皮损中IL-36α mRNA表达水平明显高于对照组(△Ct值分别为0.0195±0.0059、0.0012±0.0004,两组比较,P＜0.05);模型组皮损中IL-36α蛋白表达水平明显高于对照组(分别为3.922±0.248、0.690±0.025,两组比较,P＜0.05).对照组、实验组CCL20 mRNA表达(△Ct值)分别为0.378±0.075、2.152±0.793,与模型组(0.999±0.178)比较,差异有统计学意义(P＜0.05);对照组、实验组CCL20蛋白表达结果分别为0.025±0.009、0.397±0.033,与模型组(0.145±0.030)比较,差异有统计学意义(P＜0.05).免疫组化结果表明,实验组皮损中CCL20的含量较模型组显著增加,差异有统计学意义(Z=2.294,P＜0.05).结论 IL-36α可通过促进CCL20表达,加重银屑病样小鼠皮损病变.
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梅花针叩刺增强咪喹莫特治疗SKH-1小鼠皮肤鳞状细胞癌的疗效
目的 评估咪喹莫特联合梅花针治疗SKH-1小鼠皮肤鳞状细胞癌(鳞癌)的疗效,探讨其免疫学机制.方法 将紫外线诱导成瘤的40只SKH-l皮肤鳞癌小鼠随机分4组,每组10只:对照组无处理;梅花针组:每天梅花针叩刺所有瘤体1次;咪喹莫特组:每天外涂5％咪喹莫特乳膏1次,剂量为1.2 g/kg;联合组:先梅花针叩刺所有瘤体,止血后再外涂5％咪喹莫特乳膏1次,剂量同前.各组小鼠连续治疗30 d.每日观察并拍照记录各组小鼠肿瘤形态学变化,每3d测量1次瘤体大小,比较4组瘤体体积变化及小鼠生存率变化.治疗结束后取各组小鼠瘤体,比较4组瘤体组织病理学变化.实时荧光定量PCR检测各组小鼠瘤体内干扰素(IFN)-α、IFN-β、白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)及IL-12 mRNA表达.结果 联合组小鼠背部瘤体生长缓慢,部分小的瘤体有消退现象;对照组、梅花针组和咪喹莫特组瘤体一直在增长,但梅花针组、咪喹莫特组生长速度较对照组慢.治疗前,4组小鼠瘤体体积差异无统计学意义(F=0.90,P＞0.05).治疗24d后,4组小鼠瘤体体积差异有统计学意义(F=5.16,P＜0.05),LSD-t检验示,联合组瘤体体积显著低于对照组(P＜ 0.01),余各组间差异均无统计学意义(P＞ 0.05).经Log-rank检验,4组小鼠生存率曲线分布不同(x2=8.32,P＜0.05),联合组生存情况优于对照组(x2=4.62,P=0.03),而梅花针组、咪喹莫特组与对照组、联合组比较,小鼠生存率差异均无统计学意义(P＞0.05).组织病理学检查显示,对照组、梅花针组细胞异形性明显,排列密集,可见大量的肿瘤细胞,部分可见角化珠,咪喹莫特组肿瘤细胞少许死亡;联合组肿瘤细胞大量死亡,核异形不明显,角化增多.实时荧光定量PCR显示,联合组IFN-α、IFN-β、IL-12、IL-1β及TNF-α mRNA相对表达量均显著高于对照组、梅花针组和咪喹莫特组(均P＜0.05),咪喹莫特组IL-1β mRNA相对表达量显著高于对照组(P＜ 0.01),余各组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 梅花针叩刺能有效增强咪喹莫特抗SKH-1小鼠皮肤鳞癌活性及免疫学效应.
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咪喹莫特对人皮肤鳞状细胞癌SCL-1细胞增殖和端粒酶活性的影响
目的 探讨咪喹莫特对人皮肤鳞状细胞癌SCL-1细胞增殖及端粒酶活性的影响.方法 使用噻唑蓝(MTT)法检测药物处理后细胞生长抑制情况,细胞克隆形成试验检测药物处理后细胞增殖能力变化,倒置显微镜观察药物作用前后细胞形态改变;端粒酶重复序列扩增-酶联免疫吸附法(TRAP-ELISA)检测细胞端粒酶活性变化;细胞免疫组化和实时定量RT-PCR技术检测端粒酶活性相关c-Myc基因表达情况.结果 咪喹莫特能明显抑制SCL-1细胞增殖,并存在浓度依赖性.培养48 h时,0,0.05,0.10,0.15和0.20 g/L咪喹莫特组细胞增殖抑制率分别为0,31.3%±3.19%,44.7%±4.21%,49.2%4±3.71%和71.6%±3.24%.咪喹莫特作用SCL-1细胞48 h,端粒酶活性随药物浓度增高呈显著的递减关系.48 h时,0.05和0.15 g/L咪喹莫特组c-Myc mRNA和蛋白表达均低于空白对照组(P＜0.05).结论 咪喹莫特可明显抑制SCL-1细胞的增殖,降低c-Myc基因表达,下调SCL-1肿瘤细胞端粒酶活性,可能是其抗癌作用的机制之一.
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咪喹莫特诱导C3H/HeJ小鼠脱毛实验动物模型的建立
目的 利用咪喹莫特对C3H/HeJ小鼠建立一种脱毛动物模型,为人类的脱毛实验研究提供平台.方法 58只C3H/HeJ小鼠随机分成7组.实验1～5组分别给予不同部位和时间间隔的咪喹莫特乳膏外用,对照1组给予空白赋形剂外用,对照2组不予任何处理.一定时间后观察各组脱毛的诱导情况.并用免疫组化法检测毛囊周围CD4+ T、CD8+ T细胞的聚集和原位杂交法检测毛周细胞IFN-γmRNA的转录情况.结果 实验1组(项部外用每周3次)和2组(项部外用每周2次)脱毛诱导的总有效率为100%,实验3组(项部外用每周1次)40%,实验4组(背部外用每周3次)67%,实验5组(腹部外用每周3次)50%.实验1、2组与其他各组差异有统计学意义(P＜0.05).在脱毛生成后的稳定期内毛囊周围有较多的CD4+ T、CD8+ T细胞浸润和IFN-γmRNA高表达现象(P＜0.05).结论 咪喹莫特外用能诱导C3H/HeJ小鼠发生脱毛,并在临床经过和组织学特征等方面与人脱毛具有较强相似性.
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咪喹莫特对皮肤鳞状细胞癌SCL-1细胞株增生及凋亡的影响
目的 探讨咪喹莫特对体外培养人皮肤鳞状细胞癌SCL-1细胞株的增生抑制及凋亡诱导作用.方法 采用MTT法分析咪喹莫特对人皮肤鳞状细胞癌SCL-1细胞的增生,倒置显微镜观察细胞形态学,Annexin V/PI双染流式细胞仪检测细胞凋亡,吖啶橙荧光染色检测细胞凋亡晚期形态改变,细胞死亡检测试剂盒检测细胞凋亡的程度,细胞免疫组化和RT-PCR检测凋亡相关基因Fas、bcl-2的表达.结果 咪喹莫特可明显抑制人皮肤鳞状细胞癌SCL-1细胞的增殖,并可导致其形态学改变.经0.150mg/mL咪喹莫特作用后24 h,SCL-1细胞早期凋亡率大,达47.23%;作用48 h,可见典型凋亡小体.SCL-1细胞凋亡程度随咪喹莫特浓度增高、作用时间延长呈递增关系,经咪喹莫特作用后可上调Fas和下调bcl-2基因表达.结论 咪喹莫特可明显抑制SCL-1肿瘤细胞生长,诱导细胞凋亡.
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5%咪喹莫特乳膏治疗外生殖器/肛周疣随机对照研究
目的 评价5%咪喹莫特乳膏(艾达乐)治疗外生殖器/肛周疣的有效性和安全性.方法 采用随机、双盲、平行对照、七个中心临床研究.患者随机入组,一组患者先接受咪喹莫特治疗16周或至所有基线疣消失,然后给予赋形剂4周.另一组患者先接受赋形剂治疗4周,然后再接受咪喹莫特治疗16周或至所有基线疣消失.每周外用乳膏3次(晚上应用,至少保留8 h),每4周评估一次临床疗效.结果 共144例患者入选.在研究结束时(20周),综合两个治疗组合并显示,基线疣计数减少≥50%的患者为75.0%(意向性治疗分析,ITT)和83.5%(符合方案完成试验集分析,PP),疣完全清除率分别为79.9%(ITT分析)和89.8%(PP分析).在第4周时,咪喹莫特组基线疣计数减少≥50%的患者为48.6%,赋形剂组为19.4%,P=0.0004;咪喹莫特组疣完全清除率为22.2%,赋形剂组为6.9%,P=0.009.常见的不良事件发生是用药部位的皮肤反应(38.9%),无严重不良事件发生.结论 咪喹莫特乳膏治疗外生殖器/肛周疣疗效明显优于赋形剂,每周3次,疗程16周,安全有效,使用方便.
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咪喹莫特乳膏治疗鲍恩样丘疹病疗效观察
目的 探讨5%咪喹莫特乳膏治疗鲍恩样丘疹病(BP)的疗效和对复发的影响.方法 回顾性分析39例鲍恩样丘疹病患者,第一组15例,单纯外用5%咪喹莫特乳膏,每周3次,疗程8周.第二组12例,应用CO2激光治疗.第三组12例,CO2激光联合5%咪喹莫特乳膏治疗.三组随访时间均为3个月.结果 第一组33.33%(5/15)的患者获得痊愈,无1例复发,不良反应主要表现为红斑、水肿、糜烂和疼痛,无系统不良反应.第二组CO2激光治疗后,12例全部痊愈,但66.66%(8/12)患者复发.第三组治疗后12例痊愈,仅25%(3/12)患者复发.结论 5%咪喹莫特乳膏是治疗鲍恩样丘疹病的有效药物,尤其是对皮损较小者,疗效好、复发率低.对于肥厚性和/或伴有轻度疣状损害者,CO2激光治疗后联合5%咪喹莫特乳膏可降低复发率.
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不同疗程5%咪喹莫特乳膏预防尖锐湿疣的复发
目的探讨应用不同疗程5%咪喹莫特乳膏预防尖锐湿疣复发的疗效和安全性.方法采用随机、对照的方法,将患者分成3组:A组单用CO2激光治疗;B组用CO2激光祛除疣体后外用5%咪喹莫特乳膏4周,每周3次;C组用CO2激光祛除疣体后外用5%咪喹莫特乳膏8周,每周3次.所有患者均随访6个月.结果共有90例外生殖器及肛周尖锐湿疣患者完成临床研究,6个月后,3组的复发率分别为64.29%、50%及21.88%,3组复发率比较,差异有统计学意义(P=0.0033).外用咪喹莫特乳膏8周组复发率低于前两组;外用4周组与8周组复发率比较,差异有统计学意义(P=0.0207).激光治疗后外用5%咪喹莫特乳膏4周组与8周组出现的不良反应率分别为73.33%,84.38%.不良反应包括:红斑、瘙痒、疼痛、灼热、糜烂、溃疡,以及流感样症状,两组差异无统计学意义(P＞0.05).结论激光治疗后外用5%咪喹莫特乳膏8周,皮损的复发率比外用4周明显下降.两组安全性无明显差异.
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5%咪喹莫特乳膏治疗尖锐湿疣Meta分析
目的 以循证医学的方法对5%咪喹莫特乳膏治疗尖锐湿疣的疗效与安全性进行系统评价.方法 检索PubMed、Ovid、Web of Science、UMI、Elsevier以及Cochrane图书馆、中文科技期刊数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBMDisc),纳入比较5%咪喹莫特乳膏与安慰剂或氟尿嘧啶乳膏的随机对照试验,由两名评价者独立提取资料并进行方法学质量评估.试验数据的统计分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 4.2.8软件进行.结果 终纳入8个临床随机对照试验,对5%咪喹莫特乳膏治疗尖锐湿疣进行了Meta分析,与安慰剂组相比,差异具有统计学意义;与氟尿嘧啶乳膏组相比,疗效差异无统计学意义,没有报道与5%咪喹莫特乳膏临床应用相关的严重系统性不良反应.结论 现有临床证据表明,5%咪喹莫特乳膏治疗尖锐湿疣有确切的疗效与较好的安全性.
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咪喹莫特对瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖和胶原产生的影响
目的 探讨咪喹莫特对瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖和胶原产生的影响.方法 从手术切除的瘢痕疙瘩组织中培养成纤维细胞,加入不同浓度的咪喹莫特作用后,观察细胞的形态学变化,MTT法检测细胞的活性,免疫组化和蛋白免疫印迹法检测咪喹莫特对瘢痕疙瘩成纤维细胞Ⅰ型、Ⅲ型前胶原产生的影响.结果 在10～100μg/mL范围内,咪喹莫特能显著抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖,且存在剂量和时间依赖性;进一步检测到咪喹莫特作用后瘢痕疙瘩成纤维细胞Ⅰ型、Ⅲ型前胶原表达减弱.结论 咪喹莫特能有效抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖和Ⅰ型、Ⅲ型前胶原的产生.
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咪喹莫特对BALB/c小鼠细胞因子生成的影响
目的探讨咪喹莫特的免疫调节机制.方法ELISA检测经咪喹莫特灌胃(30 mg/kg)后不同时间点的BALB/c小鼠血清干扰素α(IFN-α)、白介素12(IL-12)、干扰素γ(IFN-γ)、白介素4(IL-4)浓度的变化.ELISA检测喂食咪喹莫特的BALB/c小鼠脾细胞在与0.25μg/mL刀豆素A共孵育时分泌IFN-γ、IL-4的能力.结果咪喹莫特体内诱导BALB/c小鼠生成IFN-α、IL-12,在诱导后2 h达高峰;咪喹莫特体内无诱导BALB/c小鼠生成IFN-γ、IL-4的作用;接受咪喹莫特灌胃的BALB/c小鼠脾细胞体外受ConA诱导时,分泌IFN-γ和IL-12的能力增强.结论咪喹莫特诱导BALB/c小鼠分泌IFN-α、IL-12等前炎症因子,并由此促进机体获得性免疫.
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5%咪喹莫特乳膏治疗尖锐湿疣多中心、随机、双盲研究
目的观察5%咪喹莫特乳膏治疗肛周和外生殖器尖锐湿疣的临床疗效和安全性.方法采用随机、双盲、平行对照的临床研究方法,受试者每周3次局部外搽研究药物,用药后6～8 h用清水清洗,疗程8周.疣体完全消退者继续随访1个月以观察复发率.结果共有231例肛周及外生殖器尖锐湿疣患者参加本次研究,其中5%咪喹莫特乳膏治疗组116例,安慰剂对照组115例.治疗后2、4、6、8周的痊愈率在治疗组分别为8.41%、30.84%、49.53%及61.68%,对照组分别为2.68%、7.14%、16.07%及24.11%,两组间差异有统计学意义(P＜0.001);疗后2、4、6、8周的有效率在治疗组分别为34.58%、60.75%、68.22%及74.77%,对照组分别为10.72%、18.75%、28.57%及32.14%,两组间差异有统计学意义(P＜0.001).治疗组痊愈患者随访1个月后的复发率为10.61%,与对照组相比差异无统计学意义.治疗组无系统不良反应,仅有给药部位的局部不良反应,以轻度和中度红斑为多见,发生率为34.55%.结论5%咪喹莫特乳膏治疗肛周和外生殖器尖锐湿疣疗效好,安全性好,使用方便.
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咪喹莫特对人表皮朗格汉斯细胞及HaCaT细胞分泌细胞因子的影响
目的研究咪喹莫特对人表皮朗格汉斯细胞(LC)及HaCaT细胞细胞因子分泌水平的影响.方法联用密度梯度离心和免疫磁珠的方法分离纯化LC,以5μg/mL咪喹莫特刺激LC及HaCaT细胞,4 h后取培养上清,用ELISA方法检测肿瘤坏死因子α、白介素1β及白介素6的含量.结果LC咪喹莫特处理的实验组培养上清中肿瘤坏死因子α、白介素1β及白介素6含量均较未处理对照组明显增高(P均＜0.05).HaCaT细胞3种细胞因子分泌量在实验组与对照组中差异无统计学意义(P均＞0.05).结论咪喹莫特能增加LC细胞因子肿瘤坏死因子α、白介素1β及白介素6的分泌,但对HaCaT细胞上述3种细胞因子的分泌未见明显影响.
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咪喹莫特乳膏治疗尖锐湿疣随机、双盲、多中心研究
目的了解5%咪喹莫特乳膏治疗肛周和外生殖器尖锐湿疣的临床疗效和安全性.方法采用随机、双盲、平行对照的临床研究方法,受试者每周3次外搽研究药物,疗程8周.疣体完全消退者继续随访1月以观察复发率.结果共有258例肛周及外生殖器尖锐湿疣患者参加本次研究,其中5%咪喹莫特乳膏治疗组129例,安慰剂对照组129例.治疗后2、4、6、8周的痊愈率在治疗组分别为12.30%、32.79%、50%及60.66%,对照组分别为4.88%、14.63%、19.51%及26.02%,两组间差异有非常显著性(P＜0.001);疗后2、4、6、8周的有效率在治疗组分别为36.89%、59.84%、68.03%及70.49%,对照组分别为13.82%、26.83%、32.52%及32.52%,两组间差异有非常显著性(P＜0.001).治疗组74例痊愈患者经随访1月后有4例复发,复发率为5.41%,与对照组相比差异无显著性.治疗组给药部位局部不良反应包括:红斑60.94%、水肿31.26%、糜烂42.96%、溃疡4.68%、灼热20.32%、疼痛36.72%、瘙痒17.18%.无系统不良反应.结论 5%咪喹莫特乳膏治疗肛周和外生殖器尖锐湿疣疗效好,安全性好,使用方便.
