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鱼藤酮对中脑多巴胺能神经元毒性机制的探讨
帕金森病(PD)是一种常见的中老年神经系统变性疾病,临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常为主要特征.本病的发病机制仍不清楚,可能是多种因素综合作用的结果.近年来,环境因素已成为PD发病机制的研究热点.
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泛素-蛋白酶体系统在帕金森病研究中的进展
泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS)是体内蛋白降解的重要通路.许多证据表明帕金森病(Parkinson disease, PD)以及其他神经变性病可能是一类蛋白降解障碍疾病[1].家族性PD的致病基因与UPS密切相关[2].此外,在散发性PD患者脑中黑质的UPS功能选择性受损[3],线粒体复合物Ⅰ抑制剂1-甲基4-苯基-吡啶离子(MPP+)、鱼藤酮(rotenone)等所造成的能量代谢障碍也会影响UPS的正常功能[4].所有这些发现都表明,UPS功能障碍在PD的发病机制中有重要的作用,这方面的研究已经有了相关的综述[2],近年来这方面的研究取得了一些新的进展,我们对该方面近的研究作一综述.
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番荔枝总内酯对大鼠心、肝和肾的毒性及其作用机制
目的 观察番荔枝总内酯对大鼠的毒性作用,初步探讨其毒性机制.方法 将雄性SD大鼠随机分为溶剂对照、番荔枝总内酯7和14 mg·kg-1组,分别ig给药,每天1次,连续4周,末次给药1h后取血,处死大鼠.HE染色观察大鼠心、肝和肾组织病理变化；全自动生化分析仪检测血清中丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和肌酸激酶(CK)水平；BCA法、分光光度法和荧光素法分别测定心、肝和肾线粒体中蛋白质浓度、线粒体复合物Ⅰ活性和ATP含量；荧光探针法检测组织中Ca2+和活性氧类(ROS)浓度.结果 番荔枝总内酯14 mg·kg-1组大鼠肝组织中央静脉周围细胞轻微肿胀；与溶剂对照组比较,血清ALT,AST,BUN和CK水平显著升高,分别由溶剂对照组的(50.0±1.4)U·L-1,(126±11)U·L-1,(6.13±0.15) mmol· L-1和(293±13)U·L-1升高到(59.0±2.6)U·L-1(P＜0.05),(176±12)U·L-1(P＜0.05),(12.9±2.05)mmol·L-1(P＜0.01)和(480±97)U·L-1(P＜0.05),血清Cr水平无明显变化.心、肝和肾组织线粒体复合物Ⅰ活性分别由溶剂对照组的(22.6±4.9),(72±10)和(34±4) μmol·g-1蛋白·min-1降低到(7.5±1.7),(54±10)和(26±6)μmol·g-1蛋白·min-1(P＜0.05,P＜0.01)；心、肝和肾组织ATP含量由溶剂对照组的(10.4±2.1),(6.8±1.6)和(12.5±3.4) nmol· L-1降低至(2.2±3.4),(3.4±1.2)和(5.5±1.1)nmol·L-1 (P＜0.05,P＜0.01)；心肌细胞中Ca2+和ROS浓度增加,荧光强度分别由7.37±0.64和14.8±4.1增加到9.06±0.08和110.0±19.0(P＜0.05,P＜0.01),肝和肾细胞内Ca2+和ROS浓度无明显变化.番荔枝总内酯7mg·kg-1组上述指标无明显变化.结论 番荔枝总内酯对大鼠心、肝和肾具有一定的毒性,其作用机制可能是降低心、肝和肾组织中线粒体复合物Ⅰ的活性和ATP含量,升高组织细胞内Ca2+和ROS浓度,引起组织细胞损伤.
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GRIM-19与STAT3蛋白作用及相关机制研究进展
线粒体在细胞生理当中起非常重要的作用,为主要供能器官,其在能量生成、应激、ROS生成方面起到了非常重要的作用,同时也在细胞凋亡方面扮演了重要角色.其中,线粒体NADH complex Ⅰ是电子传递链第1步,随着NADH氧化成NAD+,伴随着质子穿越线粒体内膜,氧化还原辅助因子激活.研究显示,NADH:泛酮氧化还原酶(complex Ⅰ)共有45个亚单位,7个由线粒体DNA编码,其余由核编码基因编码,从胞质输送到线粒体.原核生物线粒体com-plex Ⅰ系统由13～14个亚基组成,这些亚基在真核生物中得到了保留,并且进化出氧化还原辅助因子[1].线粒体complex Ⅰ呈L型,其有2个臂,一个位于脂双层,另一个因含有更多亲水集团,突出于胞膜,且可以和胞膜分离,产生亚单位.其中GRIM-19是complex Ⅰ亚单位中的一员,是已知的氧化还原辅助因子[4].GRIM-19在细胞生长、凋亡以及维系线粒体复合物Ⅰ功能方面起到了非常重要的作用,并在近期得到了广泛研究.
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线粒体复合物Ⅰ抑制与帕金森病
帕金森病(PD)是一种常见的神经系统退行性疾病,其神经病理学特征是黑质致密区多巴胺能神经元变性及进行性缺失,部分存活的神经元内出现胞内包含体路易小体(Lewy bodies).其发病原因可能与遗传、环境因素、感染、衰老、氧化应激等有关,是多种机制协同作用的结果,但其确切的发病机理至今尚未完全明确[1].越来越多的证据表明线粒体功能失常是PD发病机制的关键,内外环境中许多引起PD样特征的物质都能够引起线粒体复合物I的抑制,特别是鱼藤酮动物模型更是全面的复制出了PD样特征,因此更加明确了线粒体复合物Ⅰ抑制同PD的密切关系.本文就线粒体复合物Ⅰ活性抑制引发PD的致病机制做一综述.
