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阿苯达唑-壳聚糖纳米粒的制备及体内外评价
目的:以阿苯达唑(albendazole,ABZ)为模型药物,壳聚糖为载体,泊洛沙姆188(Poloxamer188,Po188)为助溶剂,研制阿苯达唑壳聚糖纳米粒(ABZ-CS-NPs),分别对体外药剂学性质和体内药动学及肝靶向性分布进行评价.方法:采用离子交联-挥发法制备纳米粒；动态透析法探究纳米粒的体外释放特性；小动物活体成像技术考察纳米粒的肝靶向性；建立RP-HPLC快速测定血浆中阿苯达唑(ABZ)和阿苯达唑亚枫(ABZSX)含量,3P97程序计算药动学参数.结果:纳米粒平均粒径(155.8 ±2.82) nm,载药量(13.38±0.44)％,包封率(79.57±0.96)％.纳米粒在不同pH介质中的释放均符合Higuchi方程.大鼠口服纳米后体内阿苯达唑和阿苯达唑亚枫血药浓度经时曲线均符合二室模型,其相对生物利用度分别为原料药混悬剂的146.05％和222.15％.结论:ABZ-CS-NPs形态圆整,粒径分布均匀,在体外具有较好缓释特性和pH敏感性,显著提高了原料药的生物利用度,延长了ABZ和ABZSX的作用时间,显示出良好的肝靶向性.该新型肝靶向纳米药物输送系统具有良好的开发应用前景.
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氟喹诺酮类药物临床安全应用的相关问题
从20世纪70年代末期,喹诺酮类药物由于氟基团的引入而获得一系列体外抗菌活性高、体内药动学性质优良的氟喹诺酮类化合物.鉴于其疗效确切、毒副作用小等诸多优点,已成为广泛应用于抗感染化疗领域的一线药物.值得重视的是随着该类新药品种的不断研发与应用,在抗感染药物中所占市场份额的逐年扩增,所引发的药物不良反应(ADR)也屡见不鲜,尤其是对不同喹诺酮类药物大量的结构修饰已导致大范围的ADR出现.有的品种甚至因其可能的严重ADR而停止研发、临床试验和临床使用.
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合理应用氟喹诺酮类药物
喹诺酮类由于氟基团的引入而获得一系列体外抗菌活性高体内药动学性质优良的氟喹诺酮类化合物,是近年来发展较快的合成抗菌药物,至今已开发或正在开发的约有50多种,目前已有10余种用于临床,广泛的用于治疗呼吸道感染、泌尿道感染、细菌性肠道感染、皮肤软组织感染等多种感染性疾病,然而随着氟喹诺酮类药物使用量的增加,在临床应用中耐药性的发展也比较快,尤其近几年细菌耐药率上升较快,与发达国家相比,我国临床分离的几种常见革兰氏阴性菌的耐药率明显较高,如志贺氏菌和大肠杆菌在发达国家对氟喹诺酮类药物的耐药率仅10%左右,而在我国高达50%,这表明了国内对氟喹诺酮类药物的应用还有不合理之处[1].今就氟喹诺酮类药物临床合理应用问题进行讨论.
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叶酸修饰麦角甾酮脂质体的制备及体外评价和药动学研究
目的 研究叶酸修饰的麦角甾-4,6,8,22-四烯-3-酮脂质体的制备工艺,考察其体外释放行为、对肿瘤细胞的毒性和靶向性,并进行体内药动学研究.方法 采用薄膜分散-超声法制备了叶酸偶联麦角甾酮脂质体;用透射电镜、粒径分析仪和高效液相色谱法(HPLC)对其进行表征;以动态透析法测定其体外释药特性及血浆对释放行为的影响;四甲基偶氮唑盐(MTT)法考察叶酸偶联麦角甾酮脂质体对宫颈癌细胞(HeLa)的体外毒性作用,并结合肿瘤细胞摄取实验考察其经叶酸受体介导的靶向性;HPLC测定灌胃后大鼠血药浓度,采用DAS2.0软件计算药动学参数,并进行统计分析.结果 叶酸偶联麦角甾酮脂质体形态呈球形,粒径分布窄,均匀圆整,平均粒径为112 nm,药物包封率达73％;体外释放介质中,药物释放曲线符合Higuchi方程,具有长效缓释性能;在与HeLa的相互作用中,麦角甾-4,6,8,22-四烯-3-酮、麦角甾酮脂质体、叶酸偶联麦角甾酮脂质体的IC50值分别为10,14,5μg·mL-1;脂质体剂型显著增加了麦角甾-4,6,8,22-四烯-3-酮的AUC,延长了其在血液循环中的时间.结论 叶酸作为导向分子提高了叶酸偶联麦角甾酮脂质体的靶向性,使叶酸偶联麦角甾酮脂质体主动靶向作用于宫颈癌细胞(HeLa),降低了给药浓度,制成叶酸偶联麦角甾酮脂质体显著提高了麦角甾-4,6,8,22-四烯-3-酮的生物利用度,可望用于肿瘤的靶向治疗.
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左甲状腺素钠片的体内药动学、生物利用度研究和体外溶出试验指导原则
美国FDA发布了关于以左甲状腺素钠为例的体内药动学、生物利用度研究和体外溶出试验指导原则.该指导原则旨在帮助新药申报者(NDAs)如何进行左甲状腺素钠片的体内药动学和生物利用度研究以及体外溶出试验.左甲状腺素的产生是由下丘脑-脑垂体中枢通过一种负反馈系统来控制的,是甲状腺素左旋异构体的钠盐.用于甲状腺功能减退或丧失引起的症状的补充治疗(辅助治疗),如呆小病、水肿,非毒性甲状腺肿或甲状腺机能减退.左甲状腺素钠也可用于二期(垂体)或三期(下丘脑)甲状腺功能减退患者的补充或辅助治疗.
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积雪草酸自组装胶束的构建及其大鼠体内药动学研究
目的 以两亲性材料壳聚糖-去氧胆酸聚合物为载体制备积雪草酸(AA)自组装胶束(AA-CS-DCA PMs),并研究胶束在大鼠体内的药动学特点.方法 采用超声分散法构建AA-CS-DCAPMs,采用包封率、载药量、粒径、Zeta电位等指标对胶束进行表征,通过体外释放考察胶束的释药特性.进一步建立清醒大鼠胆汁引流模型,采用柱前衍生化HPLC方法测定胆汁中药物质量浓度,并通过达峰时间(tmax)、峰浓度(Cmax)、药物排泄速率-时间曲线下面积(AUC0～t)评价口服胶束的体内药动学特点.结果 所构建的载药胶束粒径为(70.5±9.8) nm,Zeta电位为(38.4±0.8) mV;药物AA包封率为(77.8±1.2)％,载药量达到(11.7±0.2)％;体外释放试验中,药物没有明显的突释现象,具有缓释特征.载药胶束经胆汁排泄的Cmax (26.05±3.04) μg/h是对照组(原料药)(9.19±1.12) μg/h的2.8倍,tmx显著延长(2hvs 1 h),体内消除明显减慢,其消除半衰期t1/2 (2.68±1.71)h是对照组(1.49±0.38)h的1.8倍.反映药物吸收程度的生物利用度AUC0-t,与对照组相比提高了200％[(99.05±12.83) μgvs (33.56±8.33) μg].结论 AA经自组装胶束包封后,体内药物水平明显提高,作用时间延长,极大提高了AA的口服生物利用度.
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葛根素及其磷脂复合物在Beagle犬体内的药动学比较
目的研究葛根素及其磷脂复合物中葛根素在Beagle犬体内药动学.方法采用HPLC法测定犬血中葛根素,以同组犬(3只,雄性)交叉口服葛根素及其磷脂复合物,药-时曲线数据经3P97药动学计算程序处理.结果分别以葛根素及其磷脂复合物给Beagle犬口服(剂量为葛根素52.5 mg/kg),葛根素的药-时过程符合开放型双室一级动力学模型,葛根素口服的AUC、Cmax、tmax分别为(10.91±4.83)mg·h/L、(3.00士1.13)mg/L、(1.62±0.30)h,而葛根素磷脂复合物的AUC、Cmax、tmax分别为(13.67±2.72)mg·h/L、(1.91±0.51)mg/L、(2.38±1.27)h,统计结果表明AUC之间差异有显著性.结论形成磷脂复合物可提高葛根素在Beagle犬体内的吸收.
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不同量羧甲基壳聚糖修饰紫杉醇脂质体对大鼠体内药动学的影响
目的:考察不同量羧甲基壳聚糖(CMCT)修饰紫杉醇脂质体后对大鼠体内药动学行为的影响.方法:大鼠尾静脉注射未修饰紫杉醇脂质体,0.1%CMCT修饰紫杉醇脂质体及 0.2%CMCT修饰紫杉醇脂质体,血浆处理以炔诺酮为内标,叔丁基甲醚提取.检测波长227 nm,甲醇-水6535为流动相,ODS-C18柱进行分析.结果:未修饰紫杉醇脂质体,0.1%CMCT修饰紫杉醇脂质体及0.2%CMCT修饰紫杉醇脂质体血浓经时曲线均符合二室模型,t1/2β分别为 11.2、15.6、30.6 h,AUC0-1440分别为 2541.99、2748.78、3451.64 mg·L-1·min.结论:羧甲基壳聚糖修饰后紫杉醇脂质体的大鼠体内药动学行为有明显的改变,消除半衰期和血中的循环时间均有不同程度的延长,AUC增加,且与其用量有一定的相关性.
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硝苯地平的生物利用度研究
目的 考察硝苯地平的生物利用度.方法 建立测定大鼠血浆中硝苯地平的HPLC方法测定血药浓度,静脉注射硝苯地平(剂量0.75mg·kg-1)与口服给药硝苯地平(剂量3mg· kg-1)测定血药浓度.结果 经拟舍得出i.v.符合两室模型,i.g.符合一室模型,计算绝对生物利用度为38.02％.结论 结果表明硝苯地平在大鼠体内的绝对生物利用度较低.
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用药时间与生物节律性关系研究进展
每天用药时间和用药次数是药物调刺中时常面临的问题,也是人们用药时关注的问题之一.药物只有合理应用,才能发挥大疗效;不恰当的药物使用,不仅浪费医疗资源,达不到治疗目的,而且会给患者带来危害.近来研究证实,用药时间不但与药物的体内药动学有关,也与机体的生物节律性关系密切.我们从用药时间与生理节律性关系角度进行综述,以期指导人们合理用药.
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左氧氟沙星联用糖皮质激素致谵妄2例
左氧氟沙星作为喹诺酮类抗菌药，由于其抗菌谱以及体内药动学分布特点，近些年被广泛应用于下呼吸道感染的治疗。其主要不良反应有：局部刺激性、软骨毒性、光敏反应、中枢神经兴奋等。其中枢兴奋型多见烦躁、失眠的报道。糖皮质激素也有中枢神经的不良反应，多表现为情绪异常、激动、失眠、情感改变等。
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伏立康唑磺丁基醚-β-环糊精包合物体内药动学的对比研究
目的:自制伏立康唑磺丁基醚-β-环糊精包合物与注射用伏立康唑(VFEND(R))大鼠体内药动学对比研究.方法:以VFEND(R)为对照,Wistar大鼠为受试动物,采用超高效液相-飞行时间质谱(U-HPLC/Q-TOF-MS)监测伏立康唑的血药浓度,计算药动学参数,对自制药与对照药的各药动参数进行独立样本双侧t检验.结果:自制药和对照药大鼠体内伏立康唑的消除半衰期(t1/2)分别为(2.099±0.202)h和(2.142±0.163)h,药物浓度-时间曲线下面积(AUC0-12)分别为(23.247±1.264)μg·h·mL-1和(22.748±1.568) μg·h·mL-1.结论:自制药与对照药的大鼠体内药动学行为相似,各药动学参数相近.
关键词： 伏立康唑 磺丁基醚-β-环糊精 体内药动学 -
淫羊藿黄酮磷脂复合物大鼠体内药动学
目的:研究淫羊藿黄酮及其磷脂复合物(EFL)中淫羊藿苷在SD大鼠体内药动学.方法:以HPLC测定法测定大鼠血中淫羊藿苷的含量,以同组大鼠(8只,♂♀各半)交叉灌服淫羊藿黄酮及其磷脂复合物,药-时曲线数据经3P87药动学计算程序处理.结果:分别以淫羊藿黄酮及其磷脂复合物给SD大鼠灌胃(剂量为淫羊藿苷100 mg*kg-l),淫羊藿苷的药-时过程符合一级动力学模型,淫羊藿黄酮中淫羊藿苷的AUC、Cmax、Tmax分别为(62.5±4.7) mg*h*L-1,(5.3±1.6) mg*L-1,(2.9±0.9) h,而EFL中的为(156.1±27.2) mg*h*L-1,(17.5±3.5) mg*L-1,(2.1±0.6) h,统计结果表明AUC、Cmax之间差异有显著性.结论:磷脂可提高淫羊藿黄酮中淫羊藿苷在大鼠体内的吸收.
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金雀异黄素壳聚糖微球胶囊的体内药动学研究
目的:比较金雀异黄素壳聚糖微球胶囊(M.C)与普通胶囊(C.C)的动物体内分布情况,探讨新制剂微球胶囊是否具有缓释靶向性.方法:采用高效液相色谱法分析,3P97软件拟合,进行微球胶囊与普通胶囊的体内药动学研究.结果:微球胶囊在体内各脏器的浓度与普通胶囊相比降低较缓慢,可以在较长时间维持一定的药物浓度;金雀异黄素普通胶囊在小鼠体内分布以肝脏为主,微球胶囊在体内分布与之相比有明显改变,以肺与脾脏为主.结论:金雀异黄素聚糖微球胶囊具有较好的缓释性,并在分布上对肺脾具有较高的选择性.
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经口给予锌盐对诺氟沙星体内药动学的影响
目的:探讨经口给予锌盐对诺氟沙星(NFLX)体内药动学的影响.方法:采用高效液相色谱法测定家兔血清中的NFLX浓度,对经口给予锌盐1 h再给予NFLX和经口同时给予以上两种制剂在家兔体内药动学的情况进行了比较.结果:同时口服锌盐显著影响NFLX的体内过程,峰浓度(Cmax)减少62.36%、血药浓度一时间曲线下面积(AUC)减少58.98%(P＜0.05),t1/2明显缩短但差异无统计学意义.给予锌盐1 h再给予NFLX,各药代动力学参数与单独给药比较差异无统计学意义.结论:同时经口给予NFLX与含锌制剂是不合理的,若要同时使用,应间隔1 h以上.
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伊洛福芬(Irofulven)抗癌一期临床研究的群体药动学
伊洛福芬(Irofulven)是一种新型的细胞毒类抗癌药,有良好的抗肿瘤活性,体内药动学个体差异大,t1/2短,经典的药动学方法难于获得其药动学结果.
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药动学-药效学结合模型的应用进展
药动学-药效学结合(Pharmacokinetic-pharmacodynamic model,PK-PD)模型是综合研究体内药动学过程与药效量化指标的动力学过程,是将2种不同形式过程复合为统一体,其本质是一种药量与效应之间的转换过程.
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茶碱的时辰给药系统及其在犬体内的药物动力学
目的 制备一种体外具有"慢速-快速"双相释药特征的茶碱时辰给药系统以用于哮喘的夜间治疗,并考察其在犬体内的药动学.方法 分别以磷酸钠和氯化钠为内外层渗透推动剂,制备双层片片芯,以CA-PEG400-DEP(54.5:36.4:9.1,)为包衣膜组成给药系统.考察包衣膜厚度对茶碱释放的影响,及经口送服后时辰给药系统和缓释片在犬体内的药动学.结果 时辰给药系统包衣增重不影响其双相释药特征,系统体外的累积释放量随包衣的增重而减小.犬体内药动学研究表明较之缓释片,时辰给药系统的Tmax延长,Cmax减小.包衣增重影响时辰给药系统的生物利用度,每片包衣增重19、9 mg时,其相对生物利用度约为50%,每片包衣增重6 mg时,其相对生物利用度约为100%.结论 成功制备了双相释药特征的茶碱时辰给药系统.较之缓释片,可提前至晚9:30服药在清晨达峰浓度,且达峰后可长时间维持较高的血药浓度.
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盐酸小檗碱微透析探针的体内外回收率实验研究
目的:研究微透析探针的体外回收率与灌流速度和盐酸小檗碱浓度之间的关系,确定回收率的校正方法.方法:利用高效液相色谱法测定透析液中盐酸小檗碱含量,采用Agilent Eclipse XDB-C18(4.6 mm × 250 mm,5μm)色谱柱,流动相为乙腈-0.05 mol· L-1磷酸二氢钠溶液(磷酸调节pH为3.0)(35∶65),流速1 mL·min-1,检测波长346 nm,柱温30 ℃.计算不同灌流速度、不同盐酸小檗碱浓度时,正、反透析法测得的探针体外回收率.同时测定固定流速下,不同药物浓度时探针的体内回收率.结果:在体外回收率实验中,将盐酸小檗碱质量浓度定为5.0μg· mL-1,灌流速度分别为1、2和3μL· min-1时,透析法测得的回收率依次为(73.6±5.4)％、(60.4±5.8)％和(35.2±6.3)％;反透析法测得的回收率依次为(70.2±7.0)％、(62.6±4.7)％和(32.5±8.3)％.在体内回收率实验中,将灌流速度定为2μL· min-1,盐酸小檗碱灌流液浓度分别为0.1、0.5和5.0 μg·mL-1时,体内回收率依次为(51.4±3.5)％、(53.2±2.7)％和(52.6±2.4)％.探针回收率与盐酸小檗碱浓度无关,与流速成反比.体外回收率实验中,透析法与反透析法测得的回收率相近.结论:在用微透析法对盐酸小檗碱生物样品取样时,可采用反透析法对探针回收率进行校正.
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LC-MS/MS法测定微透析样品中酮康唑的浓度
目的:建立微透析样品中酮康唑的LC-MS/MS检测方法,并将其应用于酮康唑经皮肤给药后大鼠体内药动学研究.方法:选用Agilent ZORBAX-C18(4.6 mm×50 mm,1.8 μm)色谱柱,流动相为乙腈-0.1％甲酸水(70∶ 30),流速0.3mL·min-,柱温30℃,进样量10 μL;质谱条件采用ESI源正离子扫描,多级反应检测模式(MRM).载气为氮气,载气压力为206.85 kPa;脱溶剂气体(载气)温度350℃,脱溶剂气流速11 L·min-1;酮康唑裂解电压205 V,碰撞能量46 eV;地西泮裂解电压140 V,碰撞能量30 eV;酮康唑和内标地西泮的扫描离子片段分别为m/z 531.2→82.1、m/z 284.5→193.2.结果:该方法专属性良好,空白基质对测定无干扰,酮康唑在1～5 000 ng ·mL-1范围内线性良好(r =0.997 8),低定量限为1 ng·mL-1,日内和日间精密度试验的RSD均＜3.62％,基质效应范围在90％ ～ 110％之间.测得大鼠颈静脉微透析样品中酮康唑浓度范围为18.61 ～211.88 ng·mL-1,大鼠腹部皮下微透析样品中酮康唑浓度范围为438.57 ～3 004.27 ng·mL-1,所建立的方法能满足样品检测要求.结论:本文所建立的方法准确快速,灵敏度高,专属性强,可用于微透析实验样品中酮康唑浓度的测定及酮康唑经透皮吸收药动学研究.
