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靶向破骨细胞的骨质疏松治疗药物研究进展
骨质疏松是由多种因素造成的以骨量减少、骨小梁显微结构退化导致骨强度降低为特征的全身性骨骼退行变化,患者常有腰背部或者全身无特征性疼痛,脆性骨折及呼吸系统受影响等症状。骨质疏松是全球性的慢性病。2014年美国休斯敦美国骨矿盐研究会年会报道,美国将会有1/2的老年女性以及1/3的老年男性将会发生骨质疏松性骨折。据调查,巴西绝经后骨质疏松患病率为15%-33%,我国人群40岁以上骨质疏松患病率约20%。骨质疏松患病率高,骨折率高,严重影响了中老年人的生活质量。目前骨质疏松的治疗主要有抗骨吸收与促骨形成治疗。抗骨吸收药物主要有双膦酸盐,雷洛昔芬,奥达卡替,狄诺塞麦等。其中双膦酸盐类药物是现在常用的药物,干扰破骨前体细胞附着;同时诱导破骨细胞凋亡,从而抑制骨吸收。但其长期使用有颚骨坏死,非典型性股骨坏死,损伤心血管系统,肾衰等风险。雷洛昔芬是选择性雌激素受体调节剂,可与不同雌激素受体结合,可以促使破骨细胞凋亡,抑制RANKL诱导的破骨分化,从而抑制骨吸收,但存在潮热与静脉血栓等副作用。狄诺塞麦是RANKL单克隆抗体,特异性阻断RANKL/RANK通路,促进破骨细胞凋亡,减少破骨细胞分化,抑制骨吸收。但是狄诺塞麦的长期疗效仍需进一步探究。奥达卡提是组织蛋白酶K抑制剂,可抑制破骨细胞功能,从而抑制骨吸收;其特异性高,可逃避溶酶体,体内半寿期较长,使用前景乐观。但仍需进一步实验数据评估其是否其对人体的不良效果。促骨形成的药物主要有甲状旁腺素类药物,其虽可重建骨微环境、增加骨密度,但价格昂贵且有肿瘤风险。随着对骨分子生物学的深入认识,靶定治疗骨质疏松的药物正在逐渐增多。不同药物具有不同的适应症,单一抑制骨吸收或促进骨形成都有其局限性。 Salubrinal是一种小分子量合成药物,可通过抑制真核翻译起始因子 eIF2α的去磷酸化,同时抑制破骨细胞发育。研究证明,此药是内质网应激的抑制剂,且对神经细胞、软骨细胞、肝细胞等均有积极作用。因此该药对骨质疏松的治疗前景十分乐观。至今,我们已证实Salubrinal对卵巢去势动物所致的骨质疏松具有增加骨密度和提高骨容积的疗效。但Salubrinal对骨质疏松治疗具体的分子机制至今未明。因此,下一步我们将继续研究Salubrinal治疗中的分子机制。
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钙与骨质疏松症
一、钙在骨质疏松症防治中的地位钙对骨组织的健康重要性认识较早,在骨质疏松中的地位则奠定于60年代的工作[1-5].骨质疏松早在数千年前的希波克拉底(Hippocrates)时代就认识到老年人骨骼变薄并易于骨折的现象.近50年来才开始对本病的本质有了科学的研究,随着人口老龄化,骨质疏松症已成为人类常见疾病.1948年Albright提出了绝经后骨质疏松(PMOP)的雌激素缺乏理论,并将此病与骨软化和其他代谢性骨病相区别,开拓了研究骨质疏松的先河.雌激素替代治疗(HRT)首先有效地、可靠地应用于绝经后骨质疏松[3,4],即使在男性也被解释为继发于雄激素或芳香化酶缺乏所致的雌激素缺乏.80年代中期雌激素在细胞水平的作用机制被阐明,证实成骨细胞上有雌激素受体及缺乏雌激素所导致的促进骨吸收的细胞因子释放并促进破骨细胞凋亡.随后多种类型的雌激素,包括人工合成和天然的(非人类的结合雌激素和人雌激素)和多种剂型的雌激素成功地应用于临床.
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OPG治疗代谢性骨病的研究进展
骨保护素或护骨素(osteoprotegerin,OPG),从1997年发现以来,引起了许多学者的关注.作为OPG/RANK/RANKL系统成员之一,OPG在体外抑制破骨细胞前体细胞的分化、存活、融合,阻止成熟破骨细胞的活化并引起破骨细胞凋亡.骨是动态的组织,通过破骨细胞(OC)的骨吸收和成骨细胞(OB)的骨形成的平衡与协作进行骨改建.OC和OB功能的不平衡可导致以骨质增加(骨硬化症)或骨质减少(骨质疏松)为特征的骨骼畸形.随着研究的深入,OPG在治疗骨代谢性疾病和血管钙化中的价值受到研究者们高度重视,并在其他方面取得许多成果,现就相关研究进展综述如下.
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伊班膦酸钠合成路线图解
伊班膦酸钠(ibandronate sodium,1),化学名为[1-羟基-3-(甲基正戊胺基)亚丙基]二膦酸一钠盐一水合物,是瑞士罗氏公司开发的骨吸收抑制剂,1996年首次在德国和奥地利上市,临床主要用于治疗伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症~([1]).本品是第三代双膦酸盐类骨吸收药物的代表药物,能特异性作用于骨组织,抑制破骨细胞活性,并诱导破骨细胞凋亡.
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双膦酸盐类药物直接与间接抗肿瘤作用研究进展
双膦酸盐药物(BPs)是一种人工合成的化合物,主要作用是抑制破骨细胞的活性.随着该药广泛用于预防和治疗恶性肿瘤骨转移,大量相关文献报道其还具有抗肿瘤直接和间接作用,目前临床已将其作为抗癌药物的辅助药物进行使用.