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CD36在慢性肾脏疾病中的作用
CD36抗原是一个多配体清道夫受体,广泛分布于多种不同的细胞表面,如血小板、单核/巨噬细胞、内皮细胞和平滑肌细胞等[1];它的配体范围十分广泛,包括经化学修饰的脂蛋白,如c-LDL、长链脂肪酸、多聚阴离子磷脂、Ⅰ型和Ⅳ型胶原、糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)等[2].已有研究表明,CD36抗原在动脉硬化、高血压、糖尿病等疾病的发病机制中发挥着重要作用.由于上述疾病均可导致肾脏慢性损伤,因此,CD36在慢性肾脏病中的作用越来越受到广泛关注.本文将结合近几年国内外的新研究结果及我们在此领域的相关研究对CD36抗原在慢性肾脏病中的作用作一介绍.
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糖尿病肾病的炎症机制和防治
糖尿病肾病(diabetic neplaropathy,DN)是糖尿病患者的主要致死性微血管并发症,是终末期肾病(ESRD)的主要原因之一.在欧美等发达国家DN是ESRD的首位原因(30%～40%),在中国为第二位.DN的机制并不明了,相关推论甚多,有非炎症机制与炎症机制两大类,前者包括代谢紊乱、高血压与相关的血流动力学异常以及糖基化终末产物(AGEs)的作用,后者主要是炎症系统各成分的异常与相互作用.随着分子生物学与细胞生物学的进展,炎症概念已有许多更新,Nature曾专刊讨论.
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糖基化终末产物抑制骨髓间充质干细胞成骨作用机制的研究
目的 研究糖基化终末产物(Advanced glycation end products,AGEs)对间充质干细胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)增殖和成骨分化能力的影响和分子机制.方法 体外培养SD大鼠MSCs,流式细胞鉴定阳性指标(CD29和CD90)和阴性指标(CD34和CD45).MTT法检测不同剂量(0、25、50、100、200μg/ml)AGE-BSA在刺激不同时间(6h,12 h和24 h)后MSCs增殖变化,碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase, ALP)染色鉴定以及ALP活性检测观察其对MSCs成骨能力的影响.荧光染色拍照及流式测定AGE-BSA 刺激后细胞内ROS累积情况.结果 MSCs增殖和成骨能力受到AGE-BSA影响,并呈剂量相关性.200μg/ml的AGE-BSA刺激下MSCs增殖和成骨能力显著下降(P＜0.05).同时,ALP活性亦受到AGE-BSA抑制并也呈剂量相关性.同时细胞内的ROS在AGE-BSA刺激下大量累积.结论 AGE-BSA抑制骨髓间充质干细胞增殖和成骨分化.
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益气化瘀方促进糖尿病难愈创面血管新生的AGEs/RAGE/NF-κB信号通路研究
目的:从AGEs/RAGE/NF-κB信号通路探讨益气化瘀方促进糖尿病难愈创面血管新生的作用机制.方法:32只雄性SD大鼠除正常对照组外,腹腔注射链脲佐菌素(STZ)建立糖尿病模型,随机分为模型组、益气化瘀方组、氨基胍组,灌胃8周后在大鼠背部制造全层皮肤缺损开放性创面,于创面造模后第7天取各组大鼠背部创面肉芽组织标本,通过免疫组化及图像分析法检测创面肉芽组织中AGEs、VEGF、CD34含量,用Western blot法检测创面肉芽组织中RAGE、eNOS蛋白水平和NF-κB活性.结果:模型组与正常对照组比较,创面肉芽组织AGEs含量、RAGE蛋白水平、NF-κB活性均明显上升(P＜0.01),eNOS蛋白水平、VEGF及CD34含量均明显下降(P＜0.01);益气化瘀方组、氨基胍组与模型组比较,创面肉芽组织AGEs含量、RAGE蛋白水平、NF-κB活性均明显下降(P ＜0.01,P＜0.05),eNOS蛋白水平、VEGF及CD34含量均明显上升(P＜0.01,P＜0.05);益气化瘀方组创面肉芽组织AGEs含量的下降较氨基胍组更为明显(P＜0.05).结论:益气化瘀方可以减少糖尿病大鼠创面肉芽组织AGEs的蓄积及组织细胞表面RAGE的表达,阻断两者结合所导致的组织细胞内NF-κB被激活,细胞受损和功能紊乱,使组织细胞合成和分泌VEGF、NO增加.益气化瘀方可以通过调节AGEs/RAGE/NF-κB信号通路从而促进糖尿病性难愈创面血管新生,加速创面修复愈合.
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晚期糖基化终末产物可通过调节V-ATPase a3与CIC-7影响破骨细胞的泌酸功能
背景:晚期糖基化终末产物对破骨细胞骨吸收功能的影响存在争议,作者的前期研究表明晚期糖基化终末产物作用于破骨细胞前体可显著抑制骨吸收功能,但关于其对破骨细胞泌酸功能的影响尚不明晰.目的:探究晚期糖基化终末产物对破骨细胞泌酸功能的影响及其机制.方法:以15μg/L的RANKL对破骨细胞前体RAW 264.7进行定向诱导(正常组),实验组中另加入50-400 mg/L不等的晚期糖基化终末产物及对照用牛血清白蛋白(100 mg/L).通过骨吸收实验验证晚期糖基化终末产物对骨吸收的抑制效应,并以吖啶橙染色观察晚期糖基化终末产物对破骨细胞泌酸功能的影响;进一步检测质子泵V-ATPase a3及氯离子通道CIC-7的表达情况,分析晚期糖基化终末产物影响破骨细胞泌酸的相关机制.结果与结论:①晚期糖基化终末产物组的骨吸收面积较正常组显著减少(P<0.05);②吖啶橙染色显示晚期糖基化终末产物组的红色荧光(620 nm)强度较正常组显著减少(P<0.05),抑制程度随着刺激浓度的增高而加重;③免疫细胞化学染色、蛋白质免疫印迹及PCR发现,晚期糖基化终末产物组的V-ATPase a3及CIC-7表达量均较正常组显著下降(P<0.05);④综上结果表明,晚期糖基化终末产物作用于破骨细胞前体可显著抑制破骨细胞的泌酸功能,其机制可能与晚期糖基化终末产物抑制了质子泵V-ATPase a3及氯离子通道CIC-7的表达相关.
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糖基化终末产物与糖尿病慢性并发症
AGEs是指糖的醛基与蛋白质的氨基端在非酶催化的化学反应下生成的一类物质.人们初认为AGEs只是蛋白质老化的标志,以便体内识别降解、清除老化的蛋白质[1].近年来,随着对糖尿病慢性病发症发病机制及病理改变的深入研究,对AGEs有了更全面的认识.人们初认为AGEs只是蛋白质老化的标志[1].现在越来越多的事实表明,AGEs不仅与被修饰的大分子的降解有关,AGEs与其受体相互作用,能够激活多个信号传导通路,促进多种细胞因子的合成与释放,促使糖尿病并发症的发生发展.
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降糖三黄片对早期糖尿病肾病大鼠肾组织糖基化终末产物影响
目的:观察降糖三黄片对早期糖尿病肾病大鼠肾组织中糖基化终末产物(Advanced Glycosylation End Products,AGEs)、转化生长因子β1 (TGF-β 1)的影响,探讨其对肾脏的保护作用.方法:将80只大鼠随机分为正常组11只,造模组69只.采用腹腔内注射链脲菌素(STZ)复制DN大鼠模型.造模成功的大鼠随机进一步分为模型组、厄贝沙坦组(给药量0.027 g· kg-1·d-1)、降糖三黄片组(给药量0.675 g· kg-1·d-1);正常组、模型组灌服等剂量蒸馏水.8周后处死大鼠.实验结束前收集24 h尿液测定尿蛋白.处死前采血检测血糖、糖化血红蛋白、胰岛素水平.制备肾组织病理切片;测定大鼠肾组织AGEs、TGF-β 1含量.结果:造模后各组血糖、糖化血红蛋白、胰岛素及肾组织AGEs、TGF-β1、尿蛋白水平均有升高(P＜0.01或P＜0.05).降糖三黄片相对于模型组和厄贝沙坦组,能较好地降低血糖、尿蛋白及AGEs含量(P＜0.01);降糖三黄片、厄贝沙坦均能明显抑制DN大鼠肾组织中TGF-β 1的表达.病理切片显示模型组肾脏局灶肾小管内见糖原沉积,部分肾小管上皮细胞水肿,部分上皮胞浆透亮,呈空泡样改变;厄贝沙坦组、降糖三黄片组肾小球的基底膜增厚、上皮细胞水肿、毛细血管腔受压的现象得到改善.结论:降糖三黄片能降低血糖水平,增加外周组织对葡萄糖的利用,减少肾组织AGEs的沉积,从而抑制TGF-β1表达,减少尿蛋白排出,减轻肾组织病变进程,效果与厄贝沙坦相近.
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糖基化终末产物在阿尔茨海默病发病中的作用
糖基化终末产物作为蛋白质非酶糖基化的终产物,可经外源性途径摄取(如饮食及吸烟),也可直接在体内生成,近年研究提示,糖基化终末产物可经受体及非受体途径参与阿尔茨海默病的发病过程.抗糖基化终末产物治疗成为治疗阿尔茨海默病的有效途径.
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糖基化终末产物对阿尔茨海默病的影响
本文综述了糖基化终末产物对神经胶质细胞和神经元细胞的影响,观察糖基化终末产物引起的神经胶质细胞和神经元细胞的变化,探讨糖基化终末产物引起阿尔茨海默病的可能性及其机理.以期能更好地预防和治疗阿尔茨海默病.
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β-淀粉样蛋白与糖尿病脑病
脑内β-淀粉样蛋白的增多通过神经毒性作用及诱导神经细胞凋亡等机制损伤认知功能,在糖尿病脑病的发生发展中发挥重要作用,但其代谢过程尚不十分清楚.因此,阐明糖尿病时β -淀粉样蛋白生成、聚集及清除的分子途径是研究糖尿病脑病病因,寻求合理治疗方法的关键.本文仅就目前β -淀粉样蛋白参与糖尿病脑病发病机制的研究进展作一综述.
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血尿酸水平与初诊2型糖尿病患者游离脂肪酸及糖基化终末产物的相关性分析
目的 分析血尿酸与初诊2型糖尿病患者的游离脂肪酸及糖基化终末产物之间的相关关系,为糖尿病合并高尿酸血症患者血管病变的保护提供理论基础和预防措施.方法 选择110名入院治疗的初诊2型糖尿病患者,同期选择60名健康体检者.计算体重指数BMI,检测空腹血糖和胰岛素、血尿酸、餐后2h血糖和胰岛素、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、糖化血红蛋白、尿微量白蛋白、游离脂肪酸、糖基化终末产物等指标.结果 入院的初诊T2DM患者的血尿酸平均水平316.78±83.38 μmmol/L,高于正常人群(286.57±68.32 μmmol/L)(P＜0.05),血尿酸浓度与BMI、甘油三酯、游离脂肪酸、糖基化终末产物、胰岛素抵抗指数(HOMR-IR)呈正相关(P＜0.05或P＜0.01),与糖化血红蛋白、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白无相关性.结论 初诊的2型糖尿病患者血尿酸浓度与BMI、甘油三酯、游离脂肪酸、糖基化终末产物、HOMR-IR密切相关,血尿酸可能是T2DM合并高尿酸血症患者血管病变的独立危险因素,控制尿酸可能有助于预防和改善T2DM病患者的血管病变.
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AGEs 对冠心病患者支架术后再狭窄的影响
目的：探讨糖基化终末产物（AGEs）对 PCI 术后1年再狭窄率的影响。方法选取自2012年至2013年收入我院接受择期 PCI 治疗的患者，以 AGEs 水平的平均值将患者分成低 AGEs 和高 AGEs 组，记录介入血管支数，支架数目、再狭窄发生率。结果低 AGEs 组和高 AGEs 组两组基础状态包括性别、年龄、高血压病史等均无统计学差异（P ＞0．05），两组间介入血管支数，支架数目无统计学差异（P ＞0．05）。两组间 PCI 术后再狭窄发生率存在明显差异。结论AGEs 增加 PCI 术后1年再狭窄发生率。
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吡哆胺对大鼠尾腱胶原蛋白交联的影响
目的 观察吡哆胺对大鼠尾腱胶原交联的影响.方法 用ELISA检测吡哆胺对体外大鼠尾腱胶原交联的抑制效果;在体内给链脲佐菌素诱发的糖尿病大鼠腹腔注射吡哆胺10周后,检测其尾腱胶原在酸溶液中的溶解性、对限制性胃蛋白酶降解性能、SDS-2-巯基乙醇的可溶性以及吡哆胺对胶原交联的改善作用.结果 在体外实验中,4 mg/ml吡哆胺与阳性对照药氨基胍的作用相当,8、16和32 mg/ml吡哆胺的作用均明显强于氨基胍.在糖尿病大鼠实验中,尾腱胶原在酸溶液、胃蛋白酶溶液和SDS-2-巯基乙醇中的溶解性明显降低,吡哆胺能显著提高尾腱胶原在上述溶液中的溶解性,提示吡哆胺能减轻胶原交联的程度.结论 吡哆胺对胶原交联具有较好的改善作用.
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糖基化终末产物对健康大鼠视网膜单核细胞趋化蛋白-1表达的影响
目的 观察外源性非酶糖基化终产物(AGEs)对大鼠视网膜单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达的影响.方法 应用鼠血清白蛋白(RSA)体外孵育AGEs修饰蛋白,并将其注入健康大鼠体内,每日一次,连续两周.取大鼠视网膜行HE染色及MCP-1免疫组织化学检查.结果 AGEs组大鼠视网膜内核层,神经节细胞层细胞排列疏松,细胞间隙增大,细胞数减少.MCP-1在大鼠视网膜内核层,神经节细胞层部分细胞的胞浆中呈阳性表达,AGEs组表达明显增强,其平均灰度值为126.83±2.91,同正常对照组及RSA组相比,差别有统计学意义.结论 AGEs可作为独立因素导致视网膜组织损害,并引起正常大鼠视网膜组织中MCP-1表达增高,进而共同参与糖尿病视网膜病变的发展.
关键词： 糖基化终末产物 糖尿病视网膜病变 单核细胞趋化蛋白-1 -
糖基化终产物对大鼠视觉诱发电位变化的影响
目的 观察外源性非酶糖基化终产物(AGEs)诱导的大鼠模型视觉诱发电位(VEP)的变化.方法 应用鼠血清白蛋白(RSA)体外孵育AGEs修饰蛋白,并将其注入健康大鼠体内,每日一次,连续两周.对大鼠行VEP检查后取视网膜行HE染色检查.结果 AGEs组大鼠视网膜内核层,神经节细胞层细胞排列疏松,细胞间隙增大,细胞数减少.其VEP表现为潜伏期延长,振幅下降,同正常对照组及RSA组相比,差别有统计学意义.结论 AGEs可作为独立因素导致视网膜组织损害,并引起大鼠VEP改变.
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血清铜蓝蛋白测定在糖尿病病情监控中的作用
糖尿病(DM)患者体内高血糖状态可使葡萄糖等酮糖与多种蛋白质发生非酶化的糖基化作用,终形成糖基化终末产物(Advanced Glycosylate-End Product,AGE),进而引起糖、脂肪、蛋白质等代谢紊乱,导致体内自由基产生增加,机体氧化负荷增加[1].铜蓝蛋白(CER)作为一种具有抗氧化性、能强有力地抑制脂类自身氧化、清除体内自由基的蛋白,近年来有学者纷纷注意它与DM的关系[2].本文测定50例DM患者及20例正常对照者血清CER水平,旨在探讨CER与DM之间的一定关系.
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糖基化终产物对大鼠视网膜VEGF表达的定位研究
目的 观察外源性非酶糖基化终产物(AGEs)诱导的大鼠模型血管内皮生长因子(VEGF)在视网膜细胞中的定位.方法 应用鼠血清白蛋白(RSA)体外孵育AGE8修饰蛋白,并将其注入健康大鼠体内,每日一次,连续两周.对大鼠视网膜行免疫荧光双重标记,激光共聚焦显微镜下观察胶质纤维素酸性蛋白(GFAP)与CEGF的共表达.结果 C组及R组大鼠视网膜内界膜下、神经节细胞层见GFAP阳性染色,但整个视网膜未见VECF阳性染色.A组大鼠除视网膜内界膜下、神经节细胞层有GFAP阳性染色外,其余各层也可见丝条状贯穿于内外界膜之间的GFAP阳性染色,并且在上述部位有GFAP和VEGF的共表达.结论 AGEs可使大鼠视网膜Müller细胞分泌VEGF.
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糖基化终产物对大鼠视网膜超微结构及凋亡的影响
目的 观察外源性非酶糖基化终产物(AGEs)对大鼠视网膜超微结构以及细胞凋亡的影响.方法 应用鼠血清白蛋白(RSA)体外孵育AGEs修饰蛋白,并将其注入健康大鼠体内,每日一次,连续两周.TUNEL法检测大鼠视网膜凋亡细胞,透射电镜下观察内核层神经细胞的超微变化.结果 AGEs组大鼠视网膜内核层可见凋亡阳性细胞,透射电镜下深染细胞明显增多,细胞核缩小、不规则,染色质形成大小不等的团块凝结、边聚于核膜处.胞质深染,细胞器损害.结论 AGEs可使大鼠视网膜内核层神经细胞凋亡,超微结构改变.
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PPAR-γ激活对糖基化终末产物引起的大鼠肾系膜细胞TGF-β及CTGF mRNA表达的影响
目的 观察过氧化物酶体增殖体激活受体-γ(PPAR-γ)激活对糖基化终末产物(AGEs)引起的大鼠肾系膜细胞TGF-β及CTGF mRNA表达的影响.方法 体外培养正常大鼠肾系膜细胞,逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测不同浓度AGEs(0～400 μg/ml-1)及不同浓度PPAP-γ)激活剂(罗格列酮)和PPAR-γ阻断剂(GW9662)对AGEs(100 μg/ml-1)引起的TGF-β及CTGF mRNA表达的影响.结果 给予PPAR-γ激活剂可明显减轻AGEs引起的大鼠系膜细胞TGF-β、CTGF mRNA的表达.结论 PPAR-γ激活剂可以明显减轻AGEs对系膜细胞TGF-β、CTGF mRNA的表达影响,从而改善肾小球细胞外基质积聚,在糖尿病时起到肾脏保护作用.
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糖基化终末产物对小鼠心肌及大脑皮质超微结构的影响
目的 探讨晚期糖基化终末产物(AGE)对小鼠心肌及大脑皮质超微结构的影响.方法 健康雌性C57BL/6J小鼠随机分为青年组、老年组、AGE组、D半乳糖组、D-半乳糖+氨基胍组(AG),每组各8只.ELISA法检测血清中AGE含量；透射电子显微镜观察小鼠心肌及大脑皮质的超微结构改变.结果 D-半乳糖组、AGE组与老年组改变相似,血清中AGE含量比青年组高,心肌细胞及大脑皮质神经元的超微结构则呈现类似衰老的退行性改变.结论 AGE可以使小鼠心肌及大脑皮质超微结构发生类似衰老的退行性改变.
