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原发性肝癌与出生顺序的研究
目的分析原发性肝癌患者的出生顺序,探讨环境因素与肝癌的关系.方法根据Greenwood及Haldane的出生顺序方法,对来自江苏省海门市8年随访队列的100个家系中100例先证者及22例患病同胞进行出生顺序研究. 结果 Greenwood法分析结果显示,患者出生顺序在1～3胎次的个体较多,当控制了乙型肝炎病毒感染的影响后,结果仍显示肝癌病人好发在出生顺序较早的个体.Haldane法计算∑6A实际值=1 806,∑6A理论值=1 988,实际6A值与期望6A值相差两个标准差以上,︱∑6A实际值-∑6A期望值︱/∑V6A=2.165 7,差异有显著的统计学意义(0.02＜P＜0.05),实际6A值比期望6A值小,说明出生顺序越小的个体越容易患肝癌.生态学研究结果显示,海门市普及自来水10年后的肝癌死亡率随时间推移明显下降,经Spearman相关显著性检验,相关系数为-0.818(P＜0.01).提示早期出生的个体中肝癌的发病与当地饮用水的水质有关.结论肝癌的发生与出生顺序有关,发生在出生较早的个体,这与国外报道的肝癌好发于出生顺序较晚个体的结论不一致.生态学研究表明,长期饮用沟塘水与肝癌好发在出生顺序较早的个体有关,提示环境因素对肝癌的发生有一定的影响.
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山西省食管癌患者出生顺序研究
目的 分析山西省食管癌患者的出生顺序,探讨环境因素、遗传因素与食管癌的关系.方法 采用Greenwood和Haldane的出生顺序方法,以山西省肿瘤医院1101例住院食管癌手术患者为先证者进行遗传流行病学调查,并对1101例先证者及44例食管癌患病同胞进行出生顺序研究.结果 Greenwood法分析结果显示,食管癌患者较多发生在出生顺序1～3胎次.Haldane法计算6A实际值=17 118,6A理论平均值(X)=19 290,代入X=∣6A-(X)6A∣/√V6A=7.63(X＞2),差异有统计学意义(P＜0.01),表明胎次对食管癌发生具有效应.另外,6A实际值＜6A理论平均值,表明父母育龄小或先出生的胎儿易患食管癌.结论 环境因素对食管癌的发生有一定的影响.食管癌的发生与出生顺序有关,易发生在出生胎次较早的个体,这与国内其他食管癌出生顺序研究结果不一致.
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脑卒中病因流行病学的家系研究
脑卒中是一种由多个遗传和环境因素影响的病因异质性疾病[1],大量研究表明遗传因素在脑卒中的发生、发展、结局和预后等方面发挥着不容忽视的作用.家系研究通过发现与共享基因和(或)共享环境有关的危险因素来揭示脑卒中等复杂性疾病的潜在病因,是探索遗传和环境相对作用、确定疾病易感基因的佳策略.近10余年来,不断涌现的各种组学技术、现代分子生物学检测、计算机信息化技术以及高效能统计分析方法为家系资料在遗传流行病学研究中的应用提供了可行性.本文对脑卒中尤其是缺血性脑卒中遗传易感性的家系研究进行综述.
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中医体质的遗传学研究思路
体质的成因包括遗传和环境两方面,遗传因素决定体质的相对稳定性,后天生活环境因素决定体质的可变可调性.宜从临床和实验两方面揭示体质的遗传学机制:采用临床家系调查、双生子研究和临床流行病学方法探索体质的遗传度及其基因、分子标志物;基于中医先天遗传体质和胎传体质思想复制中医体质的动物模型,构建中医体质的实验动物平台,弥补,临床研究时标本采集形式单一的不足.今后应将临床研究和实验研究有机结合,探索并完善实验动物的体质辨识方法,采用适宜技术揭示中医体质的遗传标志物.
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一寻常型银屑病家系的HLA等位基因分析
目的 分析北方一寻常型银屑病家系的发病与HLA-A、B、DRB1等位基因的相关性. 方法 采用序列特异性寡核苷酸探针-聚合酶链反应(PCR-SSO)方法检测一北方家系16人的HLA-A、B、DRB1等位基因. 结果 家系中共有6人患寻常型银屑病,其中4个早发寻常型银屑病患者(Ⅱ-2、Ⅱ-4、Ⅲ-1、Ⅲ-5)发病均在30岁以前,B位点均为B*13、DRB1位点均为DRB1*07;家系中有6人携带单倍型11-15-15,其中4人发病(I-2、Ⅱ-2、Ⅱ-4、Ⅲ-1),年龄稍小的2人未发病(Ⅲ-3、Ⅲ-4). 结论 此家系中寻常型银屑病的发病涉及多个易感位点,携带B*13-DRB1*07基因的早发病者可能与对遗传因素和/或环境因素敏感性增加有关;易感单倍型携带者的发病受环境因素和/或其他易感因素的影响.
关键词： 银屑病 人类白细胞抗原(HLA) 单倍型 家系研究 -
复杂性疾病生物信息学研究的策略与方法
本文简述近年来复杂性疾病生物信息学研究的策略与方法,并介绍清华大学生物信息学教育部重点实验室的有关工作.由于遗传、环境的相互作用及基因型-表型复杂的内部结构,常用的家系研究、基于遗传图谱的连锁分析、基于物理图谱的定位克隆以及关联分析等单基因病策略与方法,在复杂性疾病的分子机制研究上存在局限.在后基因组时代,生物信息学的发展,为从分子水平和系统观念研究复杂性疾病,以及研究模式从"序列→结构→功能"向"相互作用→网络→功能"的转变提供了契机.从多因素分析、基因的相互作用着手研究复杂性疾病成为热点.我们以信息、系统的观点,从功能基因组系统学出发研究复杂性疾病的机制,并在复杂性疾病的基因组合及相互作用信息提取、复杂性疾病基因转录水平和表达水平的芯片分析、多层次生物信息整合、分子调控网络建模、中医药生物信息学等方面进行了有益的尝试.
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AGTRL1基因变异与原发性高血压
目的 探讨AGTRL1基因多态性及单倍型与原发性高血压的相关关系.方法 选取上海地区汉族人群原发性高血压家系248家共1042人为研究样本,应用TaqMan MGB荧光探针定量PCR技术,检测各样本AGTRL1基因启动子区rs10501367和rs7119375基因多态性分型.应用FBAT软件预测该两个多态性位点可能组成的单倍型,并对多态位点及单倍型与原发性高血压的关系进行分析.结果 所选位点基因型频率在研究人群中的分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律.应用FBAT(显性模型遗传模式)统计分析结果显示rs10501367、rs7119375及其组成的单倍型G-G与原发性高血压相关.其中rs7119375的G等位基因(Z=2.390,P=0.017)和rs10501367的G等位基因(Z=2.177,P=0.030)可以南亲代下传给患病子代.结论 位于AGTRL1基因启动子区的多态性位点与上海地区汉族人群原发性高血压存在相关关系,单倍型G-G可能对高血压的发病有贡献.
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扩张型心肌病基因突变及基因治疗
扩张型心肌病(DCM)是一种常见的疾病,发病率为36.5/10万人[1],由于存在一些无症状患者,所以实际的发病率可能更高.DCM以心室扩张及心肌收缩功能减退为主要特征,可导致心力衰竭,严重心律失常和栓塞性疾病,这些也是导致DCM患者早期死亡的主要决定因素.近十余年来,随着分子遗传学的进展,在DCM的病因、发病机理等方面进行了深入研究,发现了一些与该类疾病有关的基因突变,家系研究提示约25%～30%的"原发型"DCM是由心肌骨架蛋白基因突变引起的[2].
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成年期Ⅰa型糖原累积症致继发性骨质疏松症家系研究
目的：研究Ⅰa型糖原累积症致继发性骨质疏松症家系及其分子遗传学背景。方法使用双能X射线骨密度仪检测先证者及其弟左前臂、左髋关节、腰椎的骨密度。抽取先证者及其父母全血，提取基因组DNA，通过多聚酶链反应扩增葡萄糖-6-磷酸酶5个外显子及与内含子交界区，采用DNA直接测序法确定突变部位。结果先证者及其弟腰椎及左髋部骨密度均低于同龄人，其弟左前臂骨密度低于同龄人。先证者G6PC基因第5号外显子存在c.648 G＞T纯合突变，其父母均存在c.648 G＞T杂合突变。结论Ⅰa型糖原累积症是导致成人继发性骨质疏松症的罕见病因。成人发生原因不明的骨质疏松，合并肝脏肿大、高脂血症、高尿酸血症和血乳酸水平明显增高时，应考虑糖原累积症。其导致骨质疏松的机制以及表型和基因型的关系有待进一步研究。
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无血管瘤的von Hippel-Lindau病二例报告并文献复习
目的 探讨无血管瘤的von Hippel-Lindau (VHL)病的基因诊断及治疗方法.方法 回顾性分析2例VHL病患者的临床资料并复习文献.2009年9月收治1例VHL患者(例1),男,30岁.实验室检查24 h尿香草扁桃酸:166.27 μmol/24 h.MRI检查示右肾上腺占位,考虑为嗜铬细胞瘤;右肾多发小囊肿;双侧附睾多发结节;胰腺多发囊肿.经充分术前准备后,全麻下行右侧肾上腺肿瘤切除术,术中发现右肾多发肿物,术中冷冻病理检查诊断为右肾透明细胞癌,遂行根治性右肾切除术.术后病理诊断为右肾上腺嗜铬细胞瘤;右肾透明细胞癌.术后给予干扰素及白细胞介素-2治疗.因双侧附睾结节行双侧附睾结节切除术,术后病理诊断为附睾乳头状囊腺瘤.结合临床诊断为Ⅱ型VHL病.对患者有血缘关系的家庭成员进行临床检查,发现其弟(例2)为双肾多发肿瘤、双肾囊肿、胰腺多发囊肿,因其右肾肿瘤为多发且较大,行根治性右肾切除术;左肾肿瘤较小,未手术治疗.术后病理诊断为透明细胞癌.予干扰素及白细胞介素-2治疗.因例1为Ⅱ型VHL病,故例2诊断为Ⅱ型VHL病.抽取2例患者及例1患者儿子的外周血,提取基因组DNA对3个外显子翻译区及剪接区扩增,扩增产物经纯化后直接测序.将所得突变类型与人类基因突变数据库比较.结果 2例患者视网膜及中枢神经系统均无血管瘤,但均有多发性肾囊肿、肾肿瘤、胰腺多发性囊肿、双侧睾丸多发囊实性病变.3例基因测序均见VHL基因第452位核苷酸发生G→T突变,导致第78位编码氨基酸由天冬氨酸转变为丝氨酸,家系的基因突变位点均位于第1外显子,且均为点突变.结论 无血管瘤的VHL病可通过基因突变检测明确诊断;因为病变常为双侧性,治疗上在应尽量保留肾脏,对不具备保肾条件的患者可行根治性治疗.
关键词： Von Hippel-Lindau病 家系研究 VHL基因 诊断与治疗 -
von Hippel-Lindau病家系调查及基因学研究(附二例报告)
目的探讨von Hippel-Lindau病(VHL)基因突变类型及改良的基因诊断方法.方法调查1例VHL病Ⅰ型家系及1例Ⅱ型家系,分别绘制树状图;抽取2个家族共8位成员的外周血,提取基因组DNA.改良方法进行3个外显子翻译区及剪接区的扩增,扩增产物经纯化后直接测序.将所得突变类型与人类基因突变数据库(HGMD)核对.结果VHL病Ⅰ型家系4代12位家族成员中,有双肾透明细胞癌Ⅱ级合并视网膜血管.母细胞瘤1例,中枢神经系统血管母细胞瘤合并视网膜血管母细胞瘤1例,突变基因携带者1例.Ⅱ型家系7位家族成员中,有双肾透明细胞癌Ⅱ级合并双肾多发囊肿1例,肾上腺嗜铬细胞瘤1例.Ⅰ型家系中,5例接受检测者中2例基因测序均见VHL基因第478位与479位核苷酸分别发生C→T及T→C突变,导致第89位编码氨基酸由亮氨酸转变为丝氨酸.Ⅱ型家系3例接受检测者中,2例基因测序见VHL基因第452位核苷酸发生G→T突变,导致第80位编码氨基酸由丝氨酸转变为异亮氨酸.测序获得突变类型与HGMD核对,发现Ⅰ型家系中VHL基因第478位核苷酸与479位核苷酸的多点突变,为VHL基因第89位氨基酸位点未曾报道过的突变类型.2个家系的基因突变位点均位于第一外显子后部,且均为点突变. 结论VHL病属常染色体显性遗传,基因位点突变可能与病情,预后有关.
关键词： Von Hippel-Lindau病 家系研究 VHL基因 -
小Y染色体与无精子因子微缺失的关系及家系研究
目的 探讨小Y染色体与无精子因子(AZF)微缺失的关系及小Y染色体对男性不育的影响. 方法 回顾性分析2010年5月至2011年10月379例男性不育患者外周血染色体检查资料,对检出的小Y染色体患者补充C显带和AZF微缺失检查,对其父及兄、弟等行相同检查. 结果 检出小Y染色体8例,其父或兄、弟染色体核型均与先证者一致.8例小Y染色体患者中,AZF微缺失3例,其父AZF所测位点均存在；另5例小Y染色体患者及其父、兄AZF基因均存在. 结论 从家系角度分析小Y染色体核型不是引起男性不育的关键因素.存在AZF微缺失的小Y染色体患者,其不育可能是由AZF微缺失引起.无AZF微缺失的小Y染色体核型对男性不育无明确影响.
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感染性疾病与遗传背景
随着人类基因组计划的进行,人们对疾病研究的重点开始向宿主的遗传背景转移.而在感染性疾病领域,不同个体暴露于同一病原体后的易感性、临床表现、疗效及转归等方面均有不同.针对上述现象,研究者们利用基因敲除鼠、基因突变鼠以及转基因鼠等进行了大量的动物实验,以研究动物宿主对感染的易感性和抗感染性,证实了宿主的基因因素在抗感染过程中起到了很大的作用[1].而对于遗传因素在人类感染性疾病中的作用的研究则比较复杂,需要结合流行病学(确定危险因素)和遗传学信息(通过家系研究了解研究对象与基因标志物间的联系)来对疾病进行研究.与感染性疾病相关的临床表型、种族差异以及对双胎研究都证实人体的基因型与疾病的易感性、严重程度有关.而极端的例子就是麻风病,因其有极强的家族聚集性,导致在早期人们普遍误认为麻风病是直接由基因突变引起的[2].
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山西省肿瘤医院胃癌患者出生顺序研究
目的 分析山西省肿瘤医院胃癌患者的出生顺序,探讨环境因素、遗传因素与胃癌的关系.方法 采用Greenwood和Yule、Haldane和Smith出生顺序统计方法,对山西省肿瘤医院2004年1月至2007年12月收治的554例胃癌手术患者进行流行病学调查,并对其同胞进行出生顺序研究.结果 Greenwood 和Yule法分析结果显示,胃癌患者较多发生在出生顺序1～3胎次.Haldane和Smith法计算6A实际值为7 644,6A理论平均值((x))为8 511,代入x=|6A-(x)6A|/√v6A=4.86,x＞2,差异有统计学意义(P＜0.01),提示胎次对胃癌发生具有效应.另外,6A实际值＜6A理论平均值,提示父母育龄小或先出生的胎儿易患胃癌.结论 山西省肿瘤医院胃癌患者的发病与出生顺序有关,易发生在出生胎次较早的个体,环境因素对胃癌的发生有一定的影响.
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迟发性运动障碍的遗传药理学研究进展
迟发性运动障碍(TD)主要是由于长期服用传统抗精神病药引起的一种锥体外系反应,主要表现为不自主、有节律的刻板式运动.患者如在TD早期停药,症状或许能够缓解;有些患者(尤其是在TD较晚期)即使停药症状也不能消失.可见,TD的临床过程具有潜在的不可逆性.目前尚无有效的防治措施.抗精神病药进入人体在发挥治疗作用的同时,也伴随出现一些副作用.影响药物疗效的因素对药物的副反应也同样有影响.药物代谢酶和药物作用受体是决定药物疗效的两大主要因素.家系研究表明,TD具有遗传易感性;而动物模型研究显示,某种系的猴(如悬猴)比另一种系的猴(如猕猴)更易患TD.这进一步表明TD具有遗传素质[1].因此,TD可能与抗精神病药的代谢酶及其所作用受体的遗传多态性有关.现将近年来有关的新进展综述于下.
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抽动障碍的遗传家系的研究
抽动障碍(Tic disorder, TD)是一种儿童、青少年起病的肌肉运动发声抽动为特点的神经精神疾病.为了探讨遗传印迹机制与TD的垂直传递有关,我们对TD进行了家系研究.
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运动能力相关基因研究进展
早年研究表明,杰出的运动能力很大程度上受控于基因,在人类存有对运动训练敏感的高反应群体(high responder,HR)和对训练不敏感的低反应群体(low responder,LR),其遗传特征可能存有母系遗传.近年,随着分子遗传学的进展及其对运动医学领域的渗透,国内外学者尝试着探讨与运动能力相关的基因.目前发现,有氧能力有关基因有ACE、CKMM、ADRA2A及mtDNA的D-loop和MTND5等;家系研究还提示,1p、2p、4q、6p、8q、11p、14q染色体区域可能有运动能力相关基因;与肌肉力量有关的基因主要涉及GDF8、CNTF等,人们试图探明这些表型的基因标记或定位,以解决优秀运动员的早期选材问题,并从分子水平揭示人类运动能力的遗传生物学机制.目前,在这一研究领域,诸学者已展开相当规模的实验研究,取得了一些令人鼓舞的研究成果.本文旨在通过有关文献的综述,展示杰出运动能力相关基因的研究进展和有关方法,以促进我国在该研究领域工作的广泛开展.
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高血压患者血压正常子女心血管结构与功能的异常
高血压是常见的心血管疾病,其确切病因和发病机制还不十分清楚,但动物实验、流行病学研究、家系研究等提供了大量的证据,提示遗传因素在高血压的发病机制中占据重要作用.近年研究表明[1]:高血压患者的血压正常子女 (normotensive offspring of hypertensive,NOH)与血压正常者的血压正常子女(normotensive offspring of normotensinve,NON)比较,前者在心血管的结构与功能、神经体液、物质代谢等方面均存在着与高血压遗传有关的各种异常.本文仅对NOH 在心血管方面的异常加以综述.
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酒精依赖与多巴胺系统基因多态性研究进展
家系研究、寄养子和孪生子研究以及大样本前瞻性研究都证明遗传因素在酒精依赖发病过程中起重要作用[1],动物模型研究也证实动物对酒精的敏感性存在先天性差异,其嗜酒精特征可以稳定遗传.不同的个体对酒精依赖的易感性不同,并且受许多基因的影响.
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骨质疏松症的全基因组连锁及关联研究进展
骨质疏松症是由多个微效基因及多种环境因素共同作用所致的一种全身性骨骼疾病,以骨量下降和骨折风险增加为主要特征.双生子及家系研究估计65%～80%的峰值骨密度(BMD)的变异是遗传因素决定的[1].研究还发现很多骨折风险的决定因素也受遗传效应的影响,包括骨量、定量骨超声特性(quantitative ultrasound,QUS)、股骨颈的几何参数、骨转换标记等[2].
