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结直肠癌组织中巨噬细胞表达胸苷磷酸化酶并与血管新生相关
目的探讨结直肠癌组织中胸苷磷酸化酶( dThdPase)表达与血管新生的相互关系.方法采用抗 dThdPase、抗巨噬细胞标记物 CD68和抗血管内皮细胞标记物 CD34的单克隆抗体,对 40例结直肠癌手术切除标本进行免疫组织化学染色分析,对其中 27例标本同时测定其癌组织和周围正常组织的 dThdPase活性( HPLC法).并应用 ELISA法分别检测结直肠癌细胞系 LS174T、 Clone A、 Colo320、 CX-1、 Lovo、 MIP101和类巨噬细胞系 THP-1和 U937的 dThdPase蛋白含量.结果结直肠癌组织中的 dThdPase活性明显高于周围正常肠组织 (P< 0.01). dThdPase阳性细胞几乎都是癌巢周围的间质细胞,特别是肿瘤相关巨噬细胞( TAM).且 TAM 与 dThdPase阳性细胞的分布区域几乎完全一致.癌巢周围新生血管数明显多于正常肠黏膜组织( P< 0.01). TAM计数、 dThdPase阳性间质细胞计数和微血管计数 3者互成正相关.除 LS174T检出微量和 Lovo检出少量 dThdPase蛋白外,其他 4株癌细胞未检出.而 THP-1和 U937的 dThdPase蛋白含量分别为 18.2 U/mg和 19.3 U/mg.结论结直肠癌组织中增高的 dThdPase活性主要由 TAM表达,增多的 TAM与结直肠癌的血管新生相关.
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TAS-102治疗难治的转移性结直肠癌的Ⅲ期随机试验
TAS-102是胸苷核酸类似物（三氟胸苷）与胸苷磷酸化酶抑制剂（地匹福林盐酸盐）联合使用的口服抗癌药，其活化细胞毒性成分为三氟胸苷，以三磷酸形式整合至DNA，产生抗肿瘤作用；地匹福林盐酸盐能抑制胸苷磷酸化酶对三氟胸苷的迅速降解作用，以维持血浆中药物活化成分的水平。临床前期的大鼠试验研究表明，TAS-102对耐氟尿嘧啶的癌细胞株仍有效。临床研究提示，28 d循环方案有效，即前2周每周服用5 d、休息2 d，休息14 d。日本和美国的一期试验推荐使用剂量为35 mg／m2。二期临床试验将TAS-102应用于经氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂治疗无效的169例转移性结直肠癌患者，结果显示，TAS-102组患者的中位生存时间为9个月，明显高于安慰剂组的6．6个月（HR＝0．56，P＝0．001）。本研究为进一步评价TAS-102有效性和安全性，进行了三期临床随机试验，收集2012年6月17日至2013年10月8日间来自日本、美国、欧洲和澳大利亚共计800例经其他抗肿瘤治疗无效或不良反应明显而无法继续治疗的转移性结直肠癌患者，以2∶1比例随机分至TAS-102组（534例）和安慰剂组（266例）。所有患者均接受了当前佳的支持治疗，但均未使用其他研究性抗肿瘤药物，亦未接受其他抗肿瘤化疗、激素治疗或免疫治疗。结果显示，TAS-102组患者的中位总生存时间为7．1个月，明显长于安慰剂组的5．3个月（HR＝0．68，95％ CI：0．58～0．81，P＜0．001）。 TAS-102组和安慰剂组的中位无进展生存时间分别为2．0（95％ CI：1．9～2．1）和1．7（95％ CI：1．7～7．8）个月，两组间的差异有统计学意义（HR＝0．48，95％ CI：0．41～0．57，P＜0．001）。体能状态评分显示，TAS-102组患者中位体能下降时间为5．7个月，明显长于安慰剂组的4．0个月（HR＝0．66，95％ CI：0．56～0．78，P＜0．001）。有研究显示，临床上常见的TAS-102相关不良反应为嗜中性粒细胞减少症（38％，200／528），其次为白细胞减少症（21％，113／528）。本研究显示，接受TAS-102治疗的患者中，4％出现发热性中性粒细胞减少症，仅1例患者出现治疗相关性死亡。
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卡培他滨在结直肠癌中的应用
卡培他滨(capecitabine,商品名:希罗达)是一种口服的氟尿嘧啶氨基甲酸酯剂,它是氟尿嘧啶(5FU)的前体药物,在肿瘤组织中通过肿瘤细胞内的较高浓度胸苷磷酸化酶(TP)的作用转化成5FU.口服希罗达可模拟持续性静脉输注,同时避免胃肠外给药的屏障问题.
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5′-脱氧氟尿苷和5-氟尿嘧啶对6株大肠癌细胞的抑制作用
目的:测定大肠癌细胞的胸苷磷酸化酶(dThdPase)蛋白含量,探讨dThdPase与5′-脱氧氟尿苷(5′-DFUR)、5-氟尿嘧啶(5-FU)对大肠癌细胞的生长抑制作用的相互关系.方法:采用ELISA法对6株大肠癌细胞系LS174T、CloneA、Colo320、CX-1、Lovo和MIP101进行dThdPase蛋白定量分析,然后进行5′-DFUR、5-FU对6株大肠癌细胞的生长抑制实验.把大肠癌细胞分别接种于96孔培养板的每孔中培养24 h,分别加入2倍梯度稀释的5′-DFUR和5-FU,继续培养96 h后应用MTT分析分别测定5′-DFUR和5-FU对6株大肠癌细胞的半数有效剂量(IC50).结果:除LS174T检出0.5 u/mg、Lovo检出8.9u/mg的dThdPase蛋白外,其它4株癌细胞未检出.6株大肠癌细胞均对5-FU高度敏感,其半数有效浓度(IC50)分别为1.52～13.68 μmol/L,而5′-DFUR对6株大肠癌细胞的IC50则分别为68.71～528.15 μmol/L,是5-FU的15倍～94倍,差异有显著性(P＜0.01).结论:6株大肠癌细胞很少有dThdPase蛋白表达;每一株大肠癌细胞对5′-DFUR的敏感性均明显低于5-FU.
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胸苷磷酸化酶和缺氧诱导因子-1α预测直肠癌新辅助放化疗效果的价值
目的 探讨胸苷磷酸化酶(TP)、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)蛋白预测Ⅱ期和Ⅲ期直肠癌放疗联合XELOX方案化疗效果的价值.方法 根据新辅助放化疗前后影像学表现的疗效评价将45例直肠癌患者分为有效组和无效组;采用免疫组化二步法检测两组患者新辅助放化疗前后TP、HIF-1α蛋白表达情况.结果 有效组TP表达水平较无效组更高,HIF-1α表达水平较无效组更低,差异有统计学意义(P ＜0.05);TP表达水平在放化疗前后差异有统计学意义(P＜0.05),HIF-1α表达水平在放化疗前后差异无统计学意义(P＞0.05);新辅助放化疗疗效与患者性别、年龄、病理类型、KPS评分无相关性(P＞0.05).结论 TP、HIF-1α蛋白可以反映Ⅱ期和Ⅲ期直肠癌XELOX方案化疗联合放疗的新辅助放化疗方案的疗效.
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基于基因转染法的胸苷磷酸化酶高表达结肠癌细胞株的建立
目的：构建表达高度胸苷磷酸化酶（TP）活性并可以稳定传代的结肠癌细胞株。方法合成包含TP cDNA 全长的真核细胞表达载体，用慢病毒包装后转染人结肠癌细胞株 SW480、LOVO、HT29和 LS174T，流式细胞仪检测转染效率，实时荧光定量 RT －PCR 方法检测 TP 的 mRNA 表达，蛋白印迹法（Western blot）检测 TP 蛋白表达。结果转染 TP cDNA 后，SW480、LOVO、HT29与 LS174T 在传代5代后转染效率仍稳定在95％左右。与未转染 TP 基因的亲代细胞相比，SW480－TP、LOVO －TP、HT29－TP 与 LS174T －TP 的 TP mRNA 的表达分别提高了（694．56±171．53）、（282．46±86．85）、（8．45±0．15）和（2615．02±253．97）倍，差异有统计学意义（P ＜0．05）；并且 TP 蛋白的表达水平也显著提高。结论慢病毒载体能够高效地将 TP cDNA 转染至人结肠癌细胞 SW480、LO－VO、HT29和 LS174T 中，所得克隆能够稳定传代，并能显著提高4株结肠癌细胞 TP 的 mRNA 和蛋白表达水平。
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卡铂与顺铂对宫颈癌移植瘤胸苷磷酸化酶的调节作用
目的:探讨卡铂与顺铂对宫颈癌细胞株裸鼠移植瘤中胸苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase,TP)的调节作用.方法:36只裸鼠均予皮下接种人宫颈鳞状细胞癌Siha细胞株,生成直径约为6～7 mm的移植瘤.随机分为3组,每组12只,分别予腹腔内注射等量的卡铂、顺铂和生理氯化钠,给药10 d后处死裸鼠,测量移植瘤体积及重量,计算抑瘤率,并以ELISA法测定移植瘤组织中TP的含量.结果:给药后顺铂组和卡铂组人宫颈癌细胞株裸鼠移植瘤体积均比给药前缩小,且均小于对照组(均为P＜0.05),3组的移植瘤重量由低到高依次为顺铂组、卡铂组、对照组(均为P＜0.05).卡铂组和顺铂组的抑瘤率分别为1.6%和5.5%,2组的抑瘤率比较差异有统计学意义(P＜0.05).3组移植瘤组织中TP含量由低至高依次为对照组、卡铂组和顺铂组(P＜0.05～0.01).结论:卡铂和顺铂对宫颈癌细胞株裸鼠移植瘤中TP的表达具有上调作用,其中以顺铂对TP的上调作用较强.
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乳腺癌组织胸苷磷酸化酶的表达
目的：探讨人乳腺癌组织胸苷磷酸化酶(TP)的表达水平及其与临床病理特征的关系。方法应用免疫组化S-P法检测乳腺癌组织54例和正常乳腺组织20例中TP的表达。结果TP蛋白在乳腺癌组织中阳性表达率为77.8%，显著高于正常乳腺组织的40.0%(P<0.05)。不同组织学分级的TP蛋白表达率差异有统计学意义，TP蛋白高表达率与乳腺癌组织学分级有关(P<0.01)。结论TP蛋白在乳腺癌组织中表达增强，其表达与乳腺癌的组织学分级有关，其高表达提示预后不良。
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结直肠癌ERCC1、TP及GADD45A表达与新辅助化疗疗效的关系
目的 探讨结直肠癌(CRC)切除修复交叉互补基因1(ERCC1)、胸苷酸磷酸化酶(TP)、DNA损伤基因45A(GADD45A)表达与新辅助化疗方案[卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)]化疗疗效的关系.方法 选取2014年3月至2016年3月在该院行XELOX化疗的56例CRC患者的CRC组织标本为观察组,32例癌旁正常黏膜组织标本为对照组,利用免疫组织化学(SP)法检测两组ERCC1、TP、GADD45A的蛋白表达情况.结果 观察组ERCC1、GADD45A阳性表达率[41.07%(23/56)、46.43%(26/56)]明显低于对照组[84.38%(27/32)、75.00%(24/32)],TP阳性表达率[67.86%(38/56)]高于对照组[12.50%(4/32)],差异均有统计学意义(P<0.05).ERCC1、GADD45A在CRC组织中低表达与患者年龄、性别、TNM分期、淋巴结转移无相关性(P>0.05),与CRC组织分化程度显著相关(P<0.05);TP在CRC组织中高表达与患者年龄、性别、组织分化程度、TNM分期、淋巴结转移无相关性(P>0.05).有效组ERCC1、GADD45A阳性表达率[68.57%(24/35)、71.43%(25/35)]明显高于无效组[33.33%(7/21)、42.86%(9/21)],有效组TP阳性表达率[45.71%(16/35)]明显低于无效组[80.95%(17/21)],差异均有统计学意义(P<0.05).结论 ERCC1、TP、GADD45A表达与XELOX化疗疗效存在一定联系,推测可通过检测三者表达水平预测XELOX化疗疗效.
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顺铂对宫颈癌裸鼠移植瘤模型淋巴转移的影响及作用机制
目的：探讨顺铂（ DDP）对宫颈癌淋巴转移作用的影响及其作用机制。方法将14只裸鼠建立人宫颈癌裸鼠移植瘤模型后，随机分为对照组和顺铂组各7只，对照组裸鼠腹腔注射PBS缓冲液，顺铂组裸鼠腹腔注射顺铂。观察裸鼠淋巴转移情况，采用病理学方法认证淋巴结及淋巴结内部的宫颈癌浸润，采用免疫组化方法检测肾小球足突细胞膜黏蛋白（Podoplanin）和胸苷磷酸化酶（thymidine phosphorylase， TP）的表达。结果顺铂组对淋巴转移有明显抑制作用，顺铂组淋巴转移个数及淋巴转移率均低于对照组（P＜0.05）。顺铂组Podoplanin和TP的表达低于对照组（P＜0.05）。结论应用顺铂治疗后，对裸鼠淋巴转移有明显的抑制作用。淋巴结中Podoplanin和TP的表达下调，抑制宫颈癌移植瘤的增殖和侵袭能力，可能是顺铂抑制宫颈癌淋巴转移的机制之一。
关键词： 宫颈肿瘤 顺铂 淋巴转移 Podoplanin 胸苷磷酸化酶 -
胰腺癌和慢性胰腺炎组织中TP表达和淋巴管计数的临床病理意义
目的 研究胰腺癌和慢性胰腺炎组织中胸苷磷酸化酶(TP)表达水平和淋巴管计数,探讨两者的临床病理意义及在胰腺癌中的相互关系.方法 51例胰腺癌和10例慢性胰腺炎手术切除标本常规制作石蜡包埋切片,TP表达的检测和淋巴管计数均采用SP免疫组化法.结果 胰腺癌TP表达阳性率(54.9%)和淋巴管计数[(12.5±4.3)个/HP]明显高于慢性胰腺炎TP表达阳性率(20.0%)和淋巴管计数[(5.2±2.4)个/HP],P＜0.05, P＜0.01; 高分化胰腺癌和未转移病例TP表达阳性率和淋巴管计数明显低于低分化胰腺癌和转移病例(P＜0.05,P＜0.01); TP表达阳性的胰腺癌淋巴管计数明显高于阴性表达者[(13.8±3.4)个/HP vs (10.9±3.2)个/HP],P＜0.01. 结论 TP表达和淋巴管计数均为反映胰腺癌进展、转移等生物学特性及预后的重要标记物,胰腺癌细胞分泌的TP可能促进淋巴管生成.
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胸苷磷酸化酶在恶性肿瘤中的表达及意义
恶性肿瘤的发生和发展是一个极其复杂的过程.恶性肿瘤的发展表现为恶性生长、侵袭邻近正常组织,远距离及全身组织扩散.新生血管形成在实体瘤的发生、发展及转移中起着重要作用.血管生成因子及血管生成抑制因子的表达调控着肿瘤新生血管形成.胸苷磷酸化酶是新近发现的一种血管生长因子,它通过增加肿瘤基质中的微血管密度,促进肿瘤生长和转移.本文就这方面的研究进展做一综述.
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TP、VEGF在原发性肝细胞癌中的表达及与肝癌血管生成的相关性研究
目的 检测原发性肝细胞癌(HCC)肝组织中胸苷磷酸化酶(TP)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达水平,并对肝癌组织中TP和VEGF的表达与肝癌血管生成进行相关性分析.方法 应用免疫组织化学方法检测72例肝癌组织及19例正常肝组织中的TP、VEGF表达及微血管密度(MVD)均值,并分析其与HCC病理学分级和临床分期的相关性.结果 肝癌组织TP、VEGF阳性表达率及MVD均值明显高于正常肝组织(P＜0.05),且TP、VEGF的表达与肝癌病理分级、肿瘤包膜是否完整、肿瘤大小、有无门静脉癌栓明显相关(P＜0.05)；但与性别、年龄、AFP、是否肝硬化、child肝功能分级无关(P＞0.05).结论 TP、VEGF的表达与肝癌血管生成呈正相关,TP、VEGF在肝癌血管生成中具有协同作用.
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胸苷磷酸化酶在口腔鳞癌中的表达
目的:了解口腔鳞状细胞癌(OSCC)组织中胸苷磷酸化酶(TP)的表达情况,并探讨其与肿瘤发展和转移的关系.方法:40例OSCC和14例正常口腔黏膜作为研究对象,采用免疫组织化学SP法检测TP的表达,并分析其表达与临床指标的关系.结果:OSCC组织中TP的表达高于正常口腔黏膜组(P<0.05),其阳性表达率分别为65.00%和14.29%;在OSCC中TP的表达Ⅲ～Ⅳ期高于Ⅰ～Ⅱ期病例(P<0.05),淋巴结转移组高于无淋巴结转移组(P<0.05).结论:OSCC组织中TP的高表达与肿瘤的发展和转移有关,但具体的机制及其在OSCC预后、治疗中的意义还需进一步的研究.
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细胞培养技术在胸苷磷酸化酶研究中的应用
体外细胞培养是指将活体细胞从体内取出,放在类似于体内环境的体外环境中,让其生长繁殖的方法.从1907年实验胚胎学家R Harrison较完善地建立了体外活体组织的培养体系开始到现在细胞培养已有了长足的进步,而且包括我国在内的许多国家已建立"培养物银行".从各类细胞系、培养瓶皿、培养系统、操作器械、仪器设备、试剂等等也都有专业化生产厂家供应.细胞培养技术几乎在所有的生命科学领域被应用.如在细胞形态学、生理、遗传、肿瘤、生物制药、体外受精、细胞的诱导分化、细胞融合、基因转染、杂交瘤和抗体制备等方方面面上都有广泛的应用[1～3].
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胸苷磷酸化酶检测在乳腺癌病人个体化化疗中的应用
目的:探讨胸苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase TP)检测在乳腺癌病人化疗中的应用价值.方法:2003年3月～2005年2月对85例可手术女性乳腺癌病人采用CTX+卡培他滨方案的新辅化疗3个周期,化疗结束后评估临床疗效并行乳腺癌根治术,标本行TP检测,分析化疗疗效与TP表达的关系.结果:TP阳性者64例,化疗有效率71.78%;TP阴性者21例,化疗有效率28.57%(P＜0.01).结论:TP检测对乳腺癌病人个体化化疗具有指导性意义.
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卡培他滨联合沙利度胺化疗对结直肠癌组织胸苷磷酸化酶表达的影响
目的:探讨卡培他滨联合沙利度胺治疗晚期结直肠癌的近期疗效及癌组织胸苷磷酸化酶的表达.方法:比较卡培他滨联合沙利度胺和5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂(FOLFOX4)方案治疗晚期结直肠癌的疗效、不良反应,并采用ELISA方法测定两组患者癌组织中TP含量.结果:卡培他滨联合沙利度胺组疗效优于FOLFOX4组,总有效率分别为50.0%和36.3%(P＜0.05);卡培他滨联合沙利度胺组TP浓度均数(211.2±30.5 μg/L)显著低于FOLFOX4组(323.4±28.3 μg/L)(P＜0.005).结论:卡培他滨联合沙利度胺治疗晚期结直肠癌疗效肯定,安全性较好.
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TP、MVD在人脑星形胶质细胞瘤中的表达及意义
目的 探讨脑星形胶质细胞瘤组织胸苷磷酸化酶(TP)和微血管密度(MVD)的表达及其与星形细胞瘤的病理分级关系.方法 选取病例50例,记录病例年龄、性别、组织学类型、病理分级.正常脑组织病例5例,鼠抗人单克隆抗TP抗体选取乳腺炎石蜡标本1例(阳性对照).鼠抗人单克隆抗CD34抗体选取扁桃体炎石蜡标本1例(阳性对照).将上述符合条件病例蜡块每例切片3张,利用免疫组化技术SP法检测它们TP、CD34的表达.结果 5例正常尸检脑组织TP表达均阴性(一);高级别星形胶质细胞瘤TP阳性表达率及微血管密度(MVD)值明显高于低级别星形胶质细胞瘤(WHO Ⅰ～Ⅱ级)(P＜0.05).且TP表达与MVD明显正相关(r=0.692,P＜0.05).结论 TP及MVD可以作为星形胶质细胞瘤恶性程度病理分级及判定预后的参考指标.
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胸苷磷酸化酶在口腔鳞癌基质中的表达及其与血管形成的关系
目的:探讨TP在口腔鳞癌基质中的表达与临床病理学参数的关系及其与微血管密度的相关性,进一步推断其对口腔鳞癌转移及预后的影响.方法:采用免疫组化方法检测TP和FⅧ-RA在52 例口腔不同部位(舌、口底、颊黏膜、牙龈)鳞癌和10例正常口腔黏膜标本中的表达.结果:TP在口腔鳞癌基质中的表达明显高于正常口腔黏膜组织(P<0.05).TP在口腔鳞癌基质中的表达与口腔鳞癌的临床分期、肿瘤大小、浸润深度、淋巴转移有关(P<0.05),而与组织分化无关.TP的表达与MVD呈显著正相关(P<0.01).结论:TP可能在口腔鳞癌的发展过程中起重要作用.TP在口腔鳞癌中有促血管形成的作用,与MVD的联合检测可以预测口腔鳞癌的预后.
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肝细胞癌SCT表现特征与血管生成及TP和TGF-β1表达的相关性研究
目的探讨肝细胞癌(HCC)螺旋CT(SCT)增强表现特征与TP、TGF-β1及微血管密度(MVD)之间的相关性.方法对47例经手术病理证实且行SCT动、静脉双期增强扫描的HCC病灶进行回顾性分析,观察其SCT表现特征,包括肿瘤大小、包膜、子灶、门静脉癌栓、肝门淋巴结转移和强化类型等.用免疫组织化学方法检测癌组织中TP、TGF-β1和CD34的表达情况.分析评价SCT表现特征与3种因子之间的关系.结果TP及MVD与SCT图像上的高侵袭性、包膜有关(P＜0.05).TGF-β1与高侵袭性有关(P＜0.05).3种因子的表达均与肿瘤大小、强化类型无明显相关性(P＞0.05).结论根据HCC的SCT表现特征可在-定程度上反映HCC微血管生成以及TP、TGF-β1的表达情况.
