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肝细胞肿瘤标志物的研究与应用
肝细胞癌(HCC)是常见的恶性肿瘤之一,在中国其致死率居恶性肿瘤的第三位.本文对近几年来发现和检测到的肿瘤标志物在肝癌中的差异表达及其在肝细胞癌诊治中的应用和研究做一综述,希望能对肝癌的诊断、分类、预后判断以及指导治疗有所帮助.
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Shp2分子在肝癌干细胞中的表达及意义
目的 分析Shp2分子在肝癌干细胞(LCSC)中的表达和对肝癌(HCC)干性调控的意义,进而阐明Shp2调控LCSC的分子机制,探讨其作为HCC治疗靶点及HCC个体化治疗标志物的可行性.方法 采用real-time PCR检测化学治疗抵抗HCC皮下荷瘤中Shp2的表达,进而利用多种分选技术在HCC细胞系富集的干性样本中,通过real-time PCR技术检测Shp2的表达.采用干扰Shp2细胞系,通过Western blot方法明确Shp2对LCSC可能的调控机制.结果 裸鼠体内实验发现,Shp2在化学治疗抵抗HCC细胞皮下荷瘤中表达升高.细胞体外实验中Shp2在富集HCC干性细胞系中表达特异性升高.而在建立的HCC干扰Shp2细胞系中Shp2的表达与β-catenin密切相关,提示Shp2可能通过Wnt/β-catenin通路促进HCC干性形成能力.结论 本研究发现Shp2在HCC细胞中通过激活Wnt/β-catenin信号通路,促进LCSC的扩增.提示Shp2可能作为LCSC的标志物,为临床探索LCSC的靶向治疗提供新的分子靶点和临床转化依据.
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ABCG2在肝细胞性肝癌组织和肝癌细胞株中的表达及意义
目的: 探讨干细胞标志物ABCG2在肝细胞性肝癌组织和肝癌细胞株中表达的意义.方法: 应用免疫组化SP方法检测ABCG2在30例肝细胞性肝癌组织和8例癌旁肝硬化组织中的表达、分布, 并采用细胞免疫荧光技术检测ABCG2在两种肝癌细胞株HepG2、PLC/PRF/5中的表达, 采用流式细胞技术测试出两种细胞株中ABCG2阳性细胞的比例.结果: 免疫组化中, ABCG2阳性染色定位于癌细胞胞膜, 部分病例胞质也有分布. 免疫组化显示ABCG2在肝细胞性肝癌组织和癌旁肝硬化组织中的表达阳性率分别为63.33%(19/30)和25%(2/8). ABCG2蛋白在HepG2、PLC/PRF/5这两个肝癌细胞株中均有表达, HepG2中, ABCG2阳性染色定位于细胞胞质中, 而在PLC/PRF/5中, ABCG2阳性染色定位于细胞胞质和细胞膜上. PLC/PRF/5细胞株中, 通过流式细胞仪能检测出表达ABCG2的细胞( P<0.05), 而在HepG2细胞株中, 通过流式细胞仪不能检测出表达ABCG2的细胞.结论: ABCG2在肝细胞性肝癌的发生发展过程中可能起着非常重要的作用, 有可能成为临床治疗肝细胞性肝癌的分子靶标.
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肝癌干细胞与肝癌复发转移的研究进展
影响肝癌预后的因素很多,其中包括确诊时间过晚、合并肝硬化、肿瘤细胞对放化疗不敏感以及术后的转移与复发等.以往对肝癌复发转移的研究重点在:(1)肝癌细胞的脱落、迁移;(2)肝癌细胞在局部组织的黏附;(3)肝癌细胞周围血管的生成.随着对肝癌干细胞的研究报道,使我们对肝癌的转移和复发有了更进一步的认识.本文通过基因层面对肝癌干细胞进行分析,从其来源、信号通路、标志物和治疗方面作一综述.
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肝癌干细胞的调控机制及靶向治疗的研究进展
随着肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)在人类许多实体肿瘤中得到证实,肝癌被认为很可能也是一种干细胞疾病.肝癌中是否存在肝癌干细胞(liver cancer stem cells,LCSCs)一直是近来研究热点.CSCs学说认为,肿瘤的发生、发展、转移、复发与耐药均与CSCs有密切关系.因此,确认并分离鉴定LCSCs对于早期预防及早期诊断、有效治疗及改善预后有着极为重要的作用.本文就LCSCs的来源、表面标志、信号转导与调控、治疗策略等方面的相关研究作一综述.
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肝细胞中一种高通量二维细胞识别技术方法的建立
目的:建立一种新颖的高通量二维细胞识别、定位技术,为肝癌干细胞的鉴定、异质性分化细胞分类等提供技术平台,方法:收集原发性肝细胞癌患者手术标本1例,每个标本分别石蜡包埋,以1μm的厚度连续切5片,每张切片取第一片做常规HE染色,病理诊断,其余4张切片分别以肝癌组织中目前已报道的8个可能的肝癌干细胞标志物进行了免疫荧光标记,利用试剂Hoechst33342(蓝色)标记细胞核定位,异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate,FITC),四甲基异硫氰酸罗丹明(tetramethyl rhodamine isothiocyanate rhodamine)双荧光标记待测抗体,荧光显微镜检测荧光位置及强度.结果:以4个切片中均能识别的细胞核做定位,确定每个切片1个1×100显微镜视野中有效细胞的个数,作出4个切片合并的细胞图谱,建立了一种新颖的二维细胞识别技术.检测得到有效细胞为2 772个.检测的8个抗体均在肝癌细胞中表达,并且不同肝癌细胞中肝癌干细胞标志物的表达情况不同,同一肝癌细胞可同时表达多个肝癌干细胞的分子标志,且可见8个抗体均阳性的肝癌细胞.其中2 772个有效细胞中有2 453个细胞为阴性,所占比例为884.9‰.结论:完成了高通量二维细胞识别、定位技术方法的建立,该方法可在一个肝癌干细胞上检测两种以上的肝癌干细胞分子标志的表达情况.
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未来肝癌治疗的新靶点-肝癌干细胞
肿瘤起源于干细胞的假说正在各种人类肿瘤中得到证实,肿瘤不单是一种基因病,而且是一种干细胞病.基因突变作用于干细胞,干细胞突变成为肿瘤干细胞,这是肿瘤发生、再生、转移和复发的关键.新研究表明,肝细胞型肝癌可能是由肝干细胞未分化或分化不全引起的.对于肝癌细胞的研究我们知道肝细胞型肝癌中的细胞具有干细胞特性,如永生性,可移植性以及对治疗手段的抵抗性.但至今为止,确切的肝癌干细胞的标志物没有找到,而且没有分离出肝癌干细胞.
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肝癌干细胞与肝细胞癌靶向治疗新策略
大量研究表明,肝癌干细胞(liver cancer stem cells,LCSCs)在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的发生、发展、复发及转移过程中发挥重要作用.因此,深入研究LCSCs被认为是探索HCC侵袭转移原因,制定防治策略的一条新思路.现有的临床治疗措施包括化疗、放疗虽然对普通HCC细胞具有杀伤作用,但对LCSCs却不能发挥作用,手术切除HCC肿块后LCSCs仍然可以分化、增殖甚至迁移到别处产生转移瘤.因此,针对LCSCs的各种靶向治疗的探索是突破HCC治疗瓶颈的必由之路.针对LCSCs的生物学特性,靶向LCSCs的HCC治疗策略包括:抑制LCSCs增殖、诱导凋亡;诱导LCSCs分化,提高放化疗的敏感性;破坏LCSCs赖以生存的微环境等.
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肿瘤干细胞与肝癌干细胞
肿瘤起源于干细胞的假说正在各种人类肿瘤中得到证实,肿瘤不单是一种基因病,而且是一种干细胞病,基因突变作用于干细胞,干细胞突变成为肿瘤干细胞,这是肿瘤发生、再生、转移和复发的关键.肝细胞癌是常见的恶性肿瘤之一,其中是否存在"肝癌干细胞"的问题一直倍受人们关注.该文介绍肿瘤干细胞与肝癌干细胞的研究情况.
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氨肽酶N/CD13在肝癌中的表达及意义
目的 探讨氨肽酶N/CD13在肝癌患者中的表达情况,探讨其与肝癌患者临床资料及预后的相关性.方法 应用免疫组化SP法,对40例肝癌患者肝癌组织、10例肝癌患者癌旁组织及10例肝血管瘤患者正常肝组织行单克隆抗体CD13检测.结果 40例(100％)肝癌组织均可见不同程度的CD13阳性表达,肝癌癌旁组织中3例(30％)出现CD13弱阳性表达,10例肝血管瘤患者标本未见表达.CD13表达量与患者的性别、年龄、血清AFP值、HbsAg、分化程度、Child分级及TNM分期差异无统计学意义(P＞0.05)；而CD13的表达量与患者的血清AFP值、HbsAg、分化程度之间差异有统计学意义(P＜0.05).生存函数图发现CD13与患者生存时间呈反相关,但CD13表达量与患者肿瘤复发差异无统计学意义(P＞0.05).结论 CD13可作为肝癌干细胞的表面标志物,有望成为判断预后的有效指标.
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肝癌干细胞调控机制的研究进展
肿瘤干细胞学说认为,肝癌的复发和转移主要与肝癌干细胞密切相关.以手术为主的传统治疗肝癌的方法只是杀死了大量快速增殖的肿瘤细胞,并未清除起决定性作用的肝癌干细胞,故术后极易复发转移.调控肝癌干细胞的信号通路及因子较多,如Wnt/β-catenin通路、TGF-β通路、Notch通路、Hedgehog通路、乙型肝炎病毒等.表观遗传学在肝癌干细胞调控机制中的作用亦很重要.深入研究肝癌干细胞的调控机制,可为防止肝癌的复发和转移提供新的治疗依据.
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肝癌发生过程中甲胎蛋白的生物学功能
随着对甲胎蛋白(AFP)与淋巴免疫调节、抑癌蛋白因子及干细胞性因子作用的深入研究,人们发现AFP参与了肿瘤发生、生长、转移,并维持肝癌干细胞功能.AFP可以通过抑制淋巴系统,抑制自然杀伤(NK)细胞活性,导致肝癌细胞逃避免疫监控;还可以抑制caspase-3、pten、p53等抑癌基因和抑癌蛋白的活性,通过激活癌干细胞因子的表达,促进肝癌干细胞形成,并维持其稳定.现对AFP调控肝癌细胞逃避免疫监控,抑制凋亡发生,促进肝癌干细胞生成的生物学功能进行综述.
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肝癌干细胞的靶向示踪及治疗
自干细胞概念引入肿瘤研究后，肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）学说开始逐渐形成。Ma等[1]报道，肝细胞型肝癌细胞株中存在功能性的肝癌干细胞（liver cancer stem cells，LCSCs）；Sell[2]用实验证实，肝干细胞在致癌基因和化学致癌剂的诱导下可以转化成癌前细胞并终形成肝癌。CSCs学说为人类认识肿瘤提供了一个崭新的视野，特异性靶向杀伤CSCs将为肿瘤治疗带来新的希望。笔者对肝癌干细胞的靶向示踪及治疗进行综述。
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氨肽酶N：肝癌干细胞的治疗靶点
肝癌干细胞（liver cancer stem cells，LCSC）在肝癌的发生发展过程中起重要作用。LCSC 具有自我更新和肿瘤起始能力，并且处于静息期、慢生长阶段或低分化状态，与肝癌耐药、复发、转移等关系密切。为研究 LCSC 的生长特点，可以通过特异性标志物分选法鉴别分选 LCSC。早期研究表明，细胞表面抗原分子 CD133、细胞黏附分子免疫球蛋白（CD90、CD44、CD24）、上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）等均可作为 LCSC 的特异性标志物。近年发现肝癌中表达氨肽酶 N （aminopeptidase N，APN，CD13）的细胞具有干细胞的生物学特性，认为 CD13可作为 LCSC 的特异性标志物。本文将介绍 CD13的结构和主要功能、LCSC 的来源和鉴别、CD13+细胞在肝癌中的作用以及联合用药治疗肝癌等。
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射频消融治疗后转化生长因子-β对肝癌干细胞发生和肝癌复发的影响
目的 探讨肝癌射频消融(RFA)治疗后,外周血转化生长因子(TGF-β)对肿瘤组织中肝癌干细胞(LCSCs)发生和肝癌复发的影响.方法 检测肝癌RFA治疗后的患者外周血TGF-β和肿瘤组织LCSCs的水平;体外实验研究亚致死温度对肝癌细胞系Hep1-6中肿瘤干细胞和TGF-β水平的影响.结果 RFA治疗后10例患者外周血TGF-β水平显著下降(Ⅰ型患者),另10例患者TGF-β水平显著增高(Ⅱ型患者).Ⅰ、Ⅱ型患者肝癌复发时间分别为(2.45±1.46)和(11.90±3.72)个月,差异有统计学意义(P＜0.001).RFA治疗后,Ⅰ型患者复发肝癌组织中CD13 mRNA的水平较治疗前明显上调,上调2倍以上;但RFA治疗对Ⅱ型患者CD13mRNA水平无明显影响.小鼠肝癌细胞系Hep1-6用45℃亚致死温度处理10 min后再继续培养24 h.45℃处理相比37℃处理,可显著上调CD13+ Hep1-6细胞水平(P＜0.001),并且45℃处理导致Sox2表达增加和TGF-β表达下降.用中和抗体抑制TGF-β可显著增加CD 13+ Hep 1-6细胞水平(P＜0.001);而用Sox2 siRNA抑制Sox2表达则显著减少CD13+ Hep1-6细胞水平(P＜0.001).结论 TGF-β可以通过抑制Sox2的表达来抑制LCSCs的产生,从而抑制肝癌复发.
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肝癌干细胞与肝癌的相关研究进展
近年来研究发现的肝癌干细胞对重新认识肝癌的发生、发展、预后转归以及指导临床治疗将起到极为重要的作用。本文通过复习肝癌干细胞相关文献，就肝癌干细胞起源、分选及相关治疗的研究进展作一综述。
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结直肠癌CD133+细胞定量评估的意义
目的 研究CD133+结直肠癌干细胞与肿瘤增殖、转移的相关性.方法 取得术后新鲜的结直肠癌组织后,立刻进行清洗、消化、培养等过程,得到了具有活性的原代结直肠癌单细胞.特异性抗体CD133标记后运用流式细胞技术检测癌干细胞分布比例.癌组织同时进行免疫组化和分子生物学研究,确定增殖蛋白Ki - 67、抑制肿瘤转移相关蛋白e- cadherin和细胞凋亡相关蛋白caspase -3的表达.结果 结直肠癌原代细胞分离、纯化和检测技术简明可行,所得数据客观准确.研究病例按照CD133+癌干细胞比例≥3％和＜3％分成两组.结果显示CD133+癌干细胞≥3％组在肿瘤大小和淋巴转移有增大和增多趋势;肿瘤增殖特异性蛋白Ki - 67增高具有显著性差异;抑制肿瘤转移相关蛋白e- cadherin的表达降低;凋亡相关蛋白caspase -3的表达降低.结论 本研究成功建立了一套可行性高的结直肠癌CD133+干细胞准确定量评估系统.结直肠癌干细胞的准确定量检测可以作为评估患者预后和化疗敏感度的一项重要指标.本技术也为进一步提纯结直肠癌干细胞,并且终研究对此靶点的攻击提供了平台.
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干细胞技术对肝细胞癌的影响
干细胞技术可分为正常干细胞技术和癌干细胞技术,骨髓间充质干细胞(BMSC)移植可促进肝组织再生,诱导肝癌细胞凋亡,但BMSC具有潜在的致瘤性.肝癌组织对BMSC具有趋化性,可定向分化肝细胞或肝癌细胞.肝癌细胞可来源于肝癌干细胞,肝前体细胞可分化为肝癌干细胞.肝癌细胞与干细胞相互影响、相互作用中发生的变化是肿瘤或干细胞演变的重要事件,对其深入研究将对基于干细胞技术的肿瘤生物治疗起到积极作用.
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肝癌干细胞的研究现状
肝癌是众多致命性的恶性肿瘤之一,随着肿瘤干细胞理论的提出,人们对肿瘤的发生、发展以及转移有了新的认识.近年来,研究发现肝癌干细胞亦存在于肝癌细胞中,但对肝癌干细胞的起源、生物标志及其对化疗药物产生耐药的机制等问题仍不清楚.这些问题的解决,可使靶向杀灭肝癌干细胞成为彻底治愈肝癌的新方法.
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肿瘤干细胞与肝癌关系的相关研究进展
肿瘤干细胞学说对肿瘤起源的传统理论提出了质疑，并已获得较多的证据支持，正逐渐被人们所接受。肿瘤干细胞学说为恶性肿瘤的基础研究及临床治疗指明了一个新的方向。原发性肝癌在我国的发病率较高，且呈上升趋势。近年来研究发现，肝癌细胞中存在着一群具有特异性的肿瘤细胞，称为肝癌干细胞，其发现促使人们对原有的关于肝癌形成、发展及治疗理论进行重新审视。该文试从干细胞的概念、肿瘤干细胞学说的形成及其生物学特性、肝癌干细胞的来源及表面标志物的研究进展等方面作一综述。
