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应激反应中MKP-1的调节及其在脑中的作用
RNA结合蛋白(RNA-binding protein,RBP)HuR是哺乳类动物应激反应中发挥至关重要作用的蛋白,其通过调节压力反应蛋白编码基因的稳定性和翻译水平,影响受损细胞的增殖和存活等变化.HuR可通过转录后调节促进蛋白激酶磷酸酶-1(MAPK phosphatase-1,MKP-1)的表达影响有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号的调节.MKP-1是MAPK信号分子蛋白激酶c-Jun的N-末端激酶(JNK)和p38的关键调节因子,在脑中通过调节MAPK信号参与多种病理生理活动的调节过程,其过度表达与抑郁症的发生密切相关.
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中药赤芍对损伤介导的内膜增殖及MKP-1基因表达的影响
目的:观察赤芍对高脂喂养兔颈动脉球囊损伤后丝裂素活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)mRNA表达、血管紧张素Ⅱ(AgⅡ)激活及内膜增殖的影响.方法:新西兰白兔随机分为对照及赤芍组,各组均饲喂高脂饲料(普通饲料+2%胆固醇+5%猪油).赤芍组按剂量给予赤芍提取物,高、中、低剂量组相当于生药75、50、25g·kg-1·d-1.球囊损伤颈总动脉内膜建立模型,放射免疫测定血浆AgⅡ水平、测定血管张力、免疫组化染色及形态学测定、RT-PCR检测MKP-1 mRNA表达.结果:与对照组比较,赤芍组AgⅡ水平降低(P<0.05);血管对Ag、Ⅱ的收缩反应减弱(P<0.05);增生内膜面积、增生内膜面积/中膜面积显著减少(P<0.05或P<0.01);MKP-1 mRNA表达显著增高(P<0.05或P<0.01).结论:赤芍降低血浆中的AgⅡ水平,减低血管环对AgⅡ的收缩反应性,增加高脂喂养兔颈动脉球囊损伤后MKP-1 mRNA表达,并减轻内膜增殖程度.表明内膜增殖程度的减低与赤芍抑制RAS激活,并阻断MAPK信号通路有关.
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MKP-1和MKP-3与疼痛关系的研究进展
MKP-1和MKP-3是MAPKs(P38、ERK1/2和JNK)的天然负性调节因子,对MAPKs的去磷酸化作用有重要意义.现已证实MAPKs分子信号通路是疼痛传导的相关通路之一,参与痛觉过敏的触发和维持.已有研究表明通过干扰MKP-1和MKP-3的活性,调节MAPKs信号通路可以减少疼痛.MKP-1和MKP-3能有效缓解疼痛,未来极有可能成为新的镇痛药物靶点和新的研究方向.
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神经系统中丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1研究进展
丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（mitogen-activated protein kinase phosphatase-1，MKP-1）作为生物体内重要的信号转导系统-丝裂原活化蛋白激酶系统（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）去磷酸化的重要调节者，在包括神经系统的各种生物学系统中发挥重要作用。该文对MKP-1的生物学活性、调控以及在神经系统中的作用进行综述，以期为MKP-1作为药理学靶点的相关研究提供参考。
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MKP-1在骨关节炎中作用相关研究的进展
骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种常见的进行性关节退变疾病,常见于中老年人群,病变可累及几乎所有关节.OA的病理特点是关节内软骨和其他软组织(如韧带和膝关节的半月板)的破坏.软组织的破坏伴随着毗邻骨组织的重建和增生以及不同程度的滑膜炎症[1].这些因素的综合作用导致受累关节疼痛、功能失调甚至残疾.OA发病过程中导致关节结构变化的原因是基质降解酶的过度生成和基质的不完全修复.其中,基质降解酶的过度生成是OA发病过程中引起关节损伤的关键环节.研究显示对丝裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)是包括OA在内的多种肌肉骨骼疾病中重要的炎性和分解代谢调节因子[2],因此对细胞内MAPK信号通路进行干预,在理论上可以减少基质降解酶的生成进而保护关节软骨基质免受降解并可能使软骨得到修复.MAPK通路除受到其上游MAPK激酶(MKKs)的激活调节外,还受到MAPK特异性磷酸酶(MKPs)的灭活调节.MKP-1,一种广泛表达于生物体内的MKPs,在炎性反应中具有重要地位.本文对有关MKP-1在OA中作用的相关研究进展进行综述.
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MKP-1蛋白在急性脊髓损伤中的作用
目的 探讨丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶(MKP-1))在大鼠脊髓损伤后表达的变化及其意义.方法 20只SD大鼠随机分为实验组及假手术对照组.实验组采用改良Allen'S打击法制作脊髓损伤动物模型,假手术对照组同法暴露脊髓,但不损伤脊髓.两组大鼠术后24 h取手术段脊髓,用苏木精一伊红染色观察损伤脊髓组织病理变化和检测脊髓标本损伤段的MKP-1蛋白的表达的差异.结果 实验组脊髓HE染色显示存在大量出血坏死后形成的囊腔,组织和神经细胞水肿以及神经纤维溶解消失.免疫组化结果 发现,术后第24h实验组MKP-1阳性细胞数为(5.12±0.81)个/m2,阳性细胞密度为(104.58±6.32),MKP-1的表达量明显低于假手术对照组,差异均有统计学意义(t分别=17.24、8.75,P均＜0.05).结论 脊髓组织受重物打击后可下调MKP-1蛋白的表达,而这可能是脊髓损伤的机制之一.
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高糖对肾小球系膜细胞MKP-1蛋白表达泛素化调节的影响
目的 探讨高糖作用的肾小球系膜细胞MKP-1蛋白表达与泛素-蛋白酶体调节途径的关系.方法 大鼠肾小球系膜HBZY-1细胞株分为8组,将高糖作为刺激因子,特异性泛素蛋白酶体抑制剂MG132作为干预因素.用蛋白免疫印迹法检测各组系膜细胞MKP-1的表达,实时定量PCR法检测各高糖组MKP-1 mRNA的表达.结果 高糖组系膜细胞MKP-1表达较正常血糖组均减少(P＜0.05),各高糖组MKP-1 mRNA的表达差异无统计学意义(P＞0.05),高糖组加入MG132后,系膜细胞MKP-1表达增加(P＜0.05).结论 高糖可通过泛素蛋白酶体途径诱导肾系膜细胞MKP-1蛋白表达减少.提示泛素蛋白酶体途径参与了糖尿病肾病MAPK通路的信号调节.
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蛋白酶体抑制剂MG132对早期糖尿病肾病大鼠肾脏MKP-1表达的影响
目的 观察蛋白酶体抑制剂MG132对早期糖尿病肾病的治疗作用及对大鼠肾脏MKP-1蛋白表达的影响,探讨糖尿病肾病治疗新方法.方法 健康雄性Wistar大鼠30只分为对照组(NC组,n=10);糖尿病模型组20只,用STZ诱导糖尿病大鼠模型后分为糖尿病组(DC组,n=10)和MG132干预组(n=10).MG132干预组给予MG132 0.1 mg/(kg·d)腹腔注射,对照组和糖尿病组每天给予等量生理盐水腹腔注射,喂养至6周和8周时处死大鼠.于6周和8周时收集各组大鼠尿液检测24 h尿微量白蛋白(UAER)、尿蛋白/尿肌酐比值(Up/Ucr).Western blot检测各组大鼠MKP-1蛋白表达水平.结果 (1)各模型组24 h UAER、Up/Ucr较NC组增加(P<0.05),MG132干预组较DC组少(P<0.05);8周与6周比较差异无统计学意义(P>0.05);(2)与NC比较,DC组和MG132干预组MKP-1蛋白表达量明显降低(P<0.01),其中以DC组降低为显著,MG132干预组与DC组比较差异有统计学意义(P<0.05);各组8周和6周比较,差异有统计学意义(P<0.05).结论 糖尿病肾病时MKP-1泛素化降解增加;蛋白酶体抑制剂MG132可抑制MKP-1的泛素化降解,MKP-1蛋白量增加,从而抑制MAPK通路的活化,具有潜在治疗糖尿病肾病的作用.
