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浙贝乙素衍生物的镇咳、祛痰和平喘活性
浙贝乙素(verticinone)具有较好的镇咳、祛痰、平喘作用,是湖北贝母(Fritillaria hupehensis)中的主要药效成分,整体效果明显.我们对其衍生物进行了镇咳、祛痰和平喘活性研究,现简报如下.
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紫花鄂北贝母中非生物碱成分的化学研究
紫花鄂北贝母Fritillaria ebeiensis var.purpurea G.D.Yu et P.Li系百合科贝母属植物,原野生于鄂豫交界的桐柏山脉南端,已栽培成功.笔者曾从其总生物碱部分分离得到浙贝甲素(peimine)、浙贝乙素(peiminine)、鄂贝甲素(ebeinine)、鄂贝乙素(ebeinone)、鄂贝新(ebeiesine)和紫鄂贝碱(ziebeimine)等7种生物碱[1,2];在非生物碱部位,又报道了鄂贝缩醛甲(fritillebinide A)、鄂贝缩醛乙(fritillebinide B)、鄂贝醇甲(fritillebinol A)[3]、鄂贝新醇(fritillaziebinol)、ent-kauran-16β,17-diol和ent-kauran-3β,16β,17-diol[4]等化学成分.
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浙贝乙素及其衍生物对豚鼠支气管平滑肌环磷酸腺苷的影响
目的:观察浙贝乙素及其衍生物对豚鼠支气管平滑肌内环磷酸腺苷(cAMP)水平的影响.方法:采用氧化铝柱层析法分离环磷酸腺苷(cAMP),利用紫外分光光度法计算环磷酸腺苷(cAMP)的生成或消耗量来表示腺苷环化酶(AC)和磷酸二酯酶(PDE)的活力.结果:浙贝乙素衍生物各样品对腺苷环化酶(AC)的影响很低,对磷酸二酯酶(PDE)有抑制作用,从而提高环磷酸腺苷(cAMP)的水平.结论:浙贝乙素衍生物通过提高支气管平滑肌细胞内环磷酸腺苷的水平产生平喘作用.
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浙贝乙素与浙贝乙素胆酸酯对人细胞色素P450酶活性的影响
目的 探讨浙贝乙素和浙贝乙素胆酸酯对人细胞色素P450(CYP)酶5种主要亚型(同工酶)活性的影响.方法 人CYP酶探针底物非那西丁(CYP1A2)、甲苯磺丁脲(CYP2C9)、奥美拉唑(CYP2C19)、右美沙芬(CYP2D6)、睾酮(CYP3A4)和咪达唑仑(CYP3A4)分别与不同浓度的浙贝乙素或浙贝乙素胆酸酯在体外与人肝微粒体共孵育20 min,以液质联用(LC/MS/MS)法同时测定各探针底物相应代谢产物的生成量并计算半数抑制浓度(IC50)值,评价浙贝乙素及浙贝乙素胆酸酯对5种CYP酶同工酶的抑制作用.结果 浙贝乙素在所考察的0～200 μmol·L-1浓度范围内对5种主要的人肝微粒体CYP酶亚型基本没有抑制作用(CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP3A4)或者仅有很弱的抑制效应(CYP2D6,IC50≥200 μmol·L-1);浙贝乙素胆酸酯在0～200 μmol·L-1浓度范围内对5种主要的人肝微粒体CYP亚型均有很强的抑制效应,其中对CYP2D6,CYP2C9,CYP2C19,CYP3A4四种亚型的抑制强度大,IC50≤10 μmol·L-1,对CYP1A2亚型也有较强的抑制作用,IC50约为128 μmol·L-1.结论 浙贝乙素对人肝微粒体5种主要的CYP同工酶活性无抑制作用,而浙贝乙素胆酸酯对人肝微粒体5种主要的CYP同工酶活性均有很强的抑制作用.
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浙贝乙素及其5种衍生物对小鼠的半数致死量测定
目的研究浙贝乙素及其5种衍生物的急性毒性和对小鼠的半数致死量(LD50).方法取昆明种小鼠,完全随机平均分组后腹腔注射给药,分别给予不同浓度的浙贝乙素乙酰化物、丙酰化物、丁酰化物、苯甲酰化物和氧化物药液.以小鼠急性死亡率为指标,求浙贝乙素各衍生物的LD50和LD50的95%可信区间.结果浙贝乙素乙酰化物、丙酰化物、丁酰化物、苯甲酰化物和氧化物对小鼠的LD50分别为14.39,14.47,18.41,23.21,9.98 mg·kg-1,均大于浙贝乙素对小鼠的LD50.结论浙贝乙素乙酰化物、丙酰化物、丁酰化物、苯甲酰化物和氧化物的毒性均较小,有望从中筛选出高效、低毒的镇咳药物.
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浙贝乙素胆酸盐中浙贝乙素和胆酸的含量测定
目的 建立浙贝乙素胆酸盐中浙贝乙素和胆酸的含量测定方法.方法 以甲醇-乙酸铵(0.1 mol·L-1)-三乙胺-冰乙酸(78:22:0.2:0.03)为流动相,C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm)分离,流速为1 mL·min-1；蒸发光散射检测器检测(漂移管温度72.1℃,氮气流速2 mL·min-1).结果 浙贝乙素胆酸盐中浙贝乙素和胆酸分别在50.4 ～151.1 μg·mL-1 (r=0.999 6,n=5)、50.5～151.4 μg·mL-1(r=0.9999,n=5)内峰面积与浓度呈良好线性关系；平均回收率分别为99.17％(RSD=0.62％)和99.37％(RSD=0.63％).结论 该方法测定浙贝乙素胆酸盐中的浙贝乙素和胆酸含量简便,可靠,重复性好.
关键词： 浙贝乙素胆酸盐 浙贝乙素 胆酸 高效液相-蒸发光散射 含量测定 -
胆酸浙贝乙素醋的镇咳和祛痰药效学观察
目的:研究胆酸浙贝乙素酯(CA-Ver)镇咳和祛痰的药效作用.方法:运用小鼠辣椒素引咳法、豚鼠枸橼酸引咳法、小鼠酚红排泌法和大鼠毛细管法来研究胆酸浙贝乙素酯在镇咳和祛痰方面的药理作用.结果:胆酸浙贝乙素酯6mg.kg-1能极其显著地减少小鼠咳嗽次数;3、1.5、0.75mg.kg-1剂量下均能剂圣依赖地减少枸橼酸诱发的豚鼠咳嗽次数;3～6mg.kg-1能极其显著地增加小鼠气管酚红的排泌量;1.5～3mg.kg-1能够极其显著地增加大鼠气管痰液的排泌.结论:胆酸浙贝乙素酯可有效对抗辣椒素致小鼠咳嗽和枸橼酸致豚鼠咳嗽,并明显促进小鼠气道酚红排泌和大鼠痰液分泌量,具有良好的镇咳、祛痰活性,有很好的开发前景.
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浙贝乙素的镇痛活性及身体依赖性的实验研究
目的 研究中药贝母中具有异甾骨架的单体生物碱浙贝乙素的镇痛作用,并进一步探讨其是否具有身体依赖性特征.方法 采用小鼠醋酸扭体和小鼠热板法两种实验模型,研究浙贝乙素对化学刺激和物理刺激两种方式所致疼痛的镇痛作用,并以小鼠催促戒断实验来探讨其产生身体依赖性的潜力.结果 在小鼠醋酸扭体实验中,浙贝乙素能显著抑制小鼠扭体的次数,镇痛作用显著;继而在敛痛度更高的小鼠热板法实验中,浙贝乙素I.g给药3 mg /kg时即能明显延长小鼠舔足反应的潜伏期,表现出良好的镇痛作用,其镇痛作用的峰值在给药后1h左右;在小鼠催促戒断实验中,连续2 W给予含药饲料后,再I.p给予纳洛酮并不能引发浙贝乙素组小鼠的戒断症状,说明浙贝乙素产生身体依赖性的潜力非常小,应不具有成瘾性.结论 浙贝乙素具有良好的镇痛冶性,并不会产生身体依赖性.
