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肾素抑制剂阿利克仑的药理与临床评价
阿利克仑是一种有效的肾素抑制剂,它比早期的肾素抑制剂口服吸收更好,而且半衰期很长,每日1次即可,是一种很有前途的新型降压药.长期数据还未公布.现对其药理作用、药动学、临床疗效及安全性等做一综述.
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肾素拮抗剂进展与临床应用评价
目的:肾素-血管紧张素-醛固酮系统是人体内重要的血压调节机制之一,对后两个环节的抑制而促成了血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂、醛固酮拮抗剂的生产和应用,成为对抗高血压临床应用的一线药,而肾素拮抗剂的问世则为抗高血压药团队中增添了一朵奇葩.方法:通过对国内外近期文献的复习,对肾素拮抗剂阿利克仑进行评价.结果及结论:在大量的临床研究中,阿利克仑显示了良好效果和安全性,在控制血压的治疗上标志着一个新里程的开始.
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口服低分子量非肽类胃素抑制剂阿利克仑的合成研究
本文通过对胃素抑制剂阿利克仑合成的三个重要中间体（2R）-3-甲基-2-（4-甲氧基-3-（3-甲氧丙氧基）苄基）-1-丁醇（中间体1）、（2S，4E）-异丙基-5-氯-4-戊烯酸甲酯（中间体2）、3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺（中间体3）的合成路线分别从原料、反应条件、收率等方面对每条路线优劣进行了评价，以求找到佳的工业化生产合成路线。
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抗高血压药物阿利克仑的合成研究
目的 研究抗高血压药阿利克仑的化学合成方法.方法 以光学纯中间体(3S,5S,1'S,3'S)-5-(1’-叠氮基-3'-羟甲基4’-甲基戊基)-3-异丙基二氧呋喃-2-酮为起始原料,经氧化、亲核加成、氢化、Boc保护、氨解、脱保护等反应得到阿利克仑游离碱.结果与结论 以总收率35.7%合成阿利克仑.该合成路线反应步骤少,操作简便,收率高,反应条件温和,适合工业化生产.
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降钙素基因相关肽在阿利克仑逆转两肾一夹高血压大鼠血管重构中的作用
目的 探讨阿利克仑的降压及逆转血管重构作用是否与其促进CGRP的合成与释放有关.方法 应用2K1C高血压大鼠模型作为研究对象.清醒状态下采用夹尾法测量大鼠血压,其中血压高于140mmHg被选取为高血压大鼠,分别给予氯沙坦(20 mg/kg)和阿利克仑(2.5 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg)干预治疗,并连续观察血压变化.实验结束时观察三级肠系膜动脉和胸主动脉的结构变化.RT-PCR分析背根神经节中CGRP mRNA的表达.放射免疫法测量血浆和肠系膜动脉中血管紧张素Ⅱ以及血浆CGRP的表达.结果 服用阿利克仑1周后,动脉收缩压回复至正常.同高血压组比较,服用阿利克仑治疗4周后,动脉管腔内径明显扩大,中膜厚度、中膜面积/管腔面积比值和中膜厚度/管腔直径比值明显降低;血浆和肠系膜动脉中血管紧张素II明显降低.同高血压组比较,吴茱萸次碱和氯沙坦治疗组血浆和背根神经节中降钙素基因相关肽的浓度以及背根神经节中CGRP mRNA表达明显升高.结论 阿利克仑能够降低血压及逆转血管重构,其机制可能与辣椒素敏感的感觉神经功能增强,CGRP的合成与释放增加有关.
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阿利克仑抑制血管紧张素原-肾素双转基因高血压小鼠心肌成纤维细胞增殖
本研究旨在观察阿利克仑(aliskiren)在血管紧张素原-肾素(AGT-REN)双转基因高血压(double transgenic hypertension,dTH)小鼠心肌成纤维细胞(cardiac fibroblasts,CFs)增殖中的作用.将培养的AGT-REN dTH小鼠CFs分为高血压组(dTH)和阿利克仑干预组;另培养同品系野生C57B6小鼠CFs作为对照(WT).采用MTT法观察不同浓度阿利克仑(1×10-6、1×10-7、1×10-s、1×10-9 mol/L)对dTH小鼠CFs增殖的影响;选取1×10-7 mol/L阿利克仑作用dTH小鼠CFs 24 h,羟脯氨酸试剂盒定量检测细胞胶原含量;Western blot法检测细胞I、III型胶原蛋白表达,观察细胞胶原合成变化;Western blot法检测α-SMA表达,观察细胞转化;DHE检测细胞内活性氧表达,Western blot法检测细胞内NADPH氧化酶蛋白表达,观察细胞内氧化应激反应的改变.结果显示,随年龄增长,AGT-REN dTH组小鼠血压及血浆Ang II水平均呈明显升高趋势,与WT组小鼠相比,CFs增殖明显.1×10-6、1×10-7、1×10-8 mol/L阿利克仑均能抑制AGT-REN dTH小鼠CFs增殖.1×10-7 mol/L阿利克仑使dTH小鼠CFs表达α-SMA减少,胶原合成及I、III型胶原蛋白表达下降,活性氧表达减少;同时,阿利克仑降低了dTH小鼠CFs内NADPH氧化酶NOX2及NOX4的蛋白表达.阿利克仑抑制AGT-RENdTH小鼠CFs增殖、表型转化及胶原合成,这一过程可能与其抑制细胞内氧化应激反应有关.
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含阿利克仑的降压药的说明书新增警告和禁忌证
在一项旨在考察阿利克仑能否降低心血管系统疾病和肾病死亡率的、名为ALTITUDE的临床研究中,2型糖尿病合并肾病的患者被随机分为阿利克仑(300mg·d-1)治疗组(n=4283)和安慰剂组(n=4296),所有患者同时还接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB).
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阿利克仑的合成
对肾素抑制剂阿利克仑的合成工艺进行研究.采用化学拆分法分别制备了合成阿利克仑的手性片段化合物1和2,再经5步汇聚式合成得到目标产物阿利克仑,总收率15.6%.中间体和目标产物经熔点、NMR、ESI-MS表征.所采用的工艺路线光学纯度可控,收率较好,操作简便,无需特殊试剂和复杂的分离纯化过程,具备一定的工业化生产潜力.
