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白三烯受体拮抗剂ONO-1078对内皮素-1诱导的大鼠局灶性脑缺血的保护作用
目的观察白三烯受体拮抗剂ONO-1078对内皮素-1诱导的大鼠局灶性脑缺血的保护作用.方法向大脑中动脉附近微量缓慢注射内皮素-1(120 pmol,6 μL,>6 min),诱导大鼠局灶性脑缺血模型,在注射内皮素-1前1 h ip ONO-1078(0.1 mg·kg-1).观察神经症状、脑水肿程度、脑梗死体积、纹状体和皮层的存活神经元数的变化.结果脑内微量注射内皮素-1引起动物出现明显神经症状、脑梗死、脑水肿及皮层和纹状体的存活神经元减少.预先ip ONO-1078显著抑制脑水肿,减小脑梗死体积,增加纹状体和皮层的存活神经元数,可减轻神经症状,但无显著意义.结论 ONO-1078对内皮素-1诱导的脑缺血损伤有保护作用,白三烯参与了脑缺血后的组织损伤过程.
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依达拉奉、米诺环素及ONO-1078对缺氧缺糖诱导大鼠海马脑片电生理改变的作用
目的建立离体海马脑片缺氧缺糖(OGD)电生理变化模型,观察依达拉奉、米诺环素和ONO-1078 {pranlukast,4-氧-8-[对-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(5-四氮基)-4H-1-苯并吡喃半水化合物}的神经保护作用.方法大鼠海马脑片以无氧无糖处理,记录脑片群峰电位(PS),部分实验以TTC染色观察脑片活性.结果 OGD处理4 min为佳损伤条件,1 h后可恢复至基础水平的(29±6)%.自由基清除剂依达拉奉(1和10 μmol*L-1)明显增强PS波的恢复;抗炎药米诺环素(10 μmol*L-1)和白三烯受体拮抗剂ONO-1078(1 μmol*L-1)无显著恢复作用;阳性对照药氯胺酮也浓度依赖性促进PS恢复.结论 4 min OGD为离体海马脑片缺血电生理变化的可行模型;依达拉奉对OGD脑片损伤有浓度依赖性保护作用,而米诺环素和ONO-1078未显示保护作用.
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静脉注射白三烯拮抗剂ONO-1078对大鼠血压、心率及呼吸的影响
目的观察静脉注射不同剂量的白三烯受体拮抗剂ONO-1078{pranlnkast,4-氧-8-[对-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃半水合物}对大鼠血压、呼吸频率和心率的影响,并对静脉注射和静脉缓慢推注两种方法作了比较.方法静脉注射ONO-1078 0.1,1.0,5.0 mg·kg-1,另一组3 h内静脉恒速缓慢推注ONO-1078 5.0 mg·kg-1,以计算机辅助系统PCLab观察、记录3 h内的血压、呼吸频率和心率.结果静脉注射ONO-1078 1.0,5.0 mg·kg-1 引起血压迅速短暂的下降,溶剂50%乙醇1 mL·kg-1也有相同的作用;静脉缓慢推注ONO-1078 5.0 mg·kg-1则无影响.结论静脉注射ONO-1078可短暂影响血压、呼吸,而静脉缓慢推注则无明显影响.可能与其溶剂中所含的乙醇有关.提示改变溶剂成分或静脉滴注可提高安全性.
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白三烯拮抗剂ONO-1078的一般神经药理特点
目的观察白三烯拮抗剂ONO-1078对小鼠的一般神经药理作用,评价其对中枢的安全性.方法测定自发活动、运动及协调能力试验、水迷宫试验、跳台实验以及镇痛试验等,研究ONO-1078(0.2,1.0,5.0 mg*kg-1,ip)对小鼠神经活动的影响.结果大剂量ONO-1078(5.0 mg*kg-1)对小鼠自发活动有抑制作用,但是未观察到其它明显的神经作用.结论 ONO-1078对中枢神经系统作用轻微,提示抗脑缺血应用时对中枢神经系统有较好的安全性.
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评价小鼠脑片缺血性损伤及药物保护作用定量方法的改进
目的:通过改进和完善脑片孵育装置、脑片缺血性损伤的定量指标,建立一种简单、准确评价小鼠脑片缺血性损伤及药物神经保护作用的新方法.方法:设计和制作脑片孵育装置,并验证其适用性.以TTC为底物在小鼠脑片生物合成formazan标准品,并作分离、纯化和鉴定.以缺氧缺糖(OGD)方法诱导小鼠脑片损伤,用分光光度法在490 nm处测量皮质和纹状体formazan量,并观察依达拉奉和ONO-1078的保护作用.结果:脑片孵育装置具有良好的平行性和可操作性.获得了纯度为99.3%的formazan对照品,在0.05～1 mg/ml间与490 nm的吸收度有良好的线性关系(r=0.9997).随OGD时间延长,脑片皮质和纹状体formazan量逐渐减少;依达拉奉对此有显著保护作用,而ONO-1078无效.结论:脑片孵育新装置及formazan定量方法效率高、定量准确、简单易行,可用于缺血性脑损伤保护药物的筛选.
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白三烯受体拮抗剂ONO-1078对大鼠短暂性全脑缺血的神经保护作用
AIM: To determine whether ONO-1078 {pranlukast, 4-oxo-8-[p-(4-phenylbutyloxy)benzoyl-amono]-2-(tetrazol 5-yl)-4H-1-benzopyran hemihydrate}, a potent leukotriene receptor antagonist, possesses a neuroprotective effect on global cerebral ischemia in rats, and to explore its possible mechanism of action. METHODS: Transient global cerebral ischemia was induced by four-vessel occlusion for 10 min and followed by 72-h reperfusion. ONO-1078 (0.03-0.3 mg/kg) and edaravone (MCI-186, 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one, a neuroprotective agent) 10 mg/kg were ip injected 30 min before ischemia and 1 h after reperfusion, and once a day afterward. Neurological outcome was evaluated before ischemia and 24, 48, 72 h after reperfusion. Neuron density, the expressions of N-methyl-D aspartate (NMDA) receptor subunit proteins (NR1, NR2A, NA2B) and vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) in the cerebral cortex and hippocampus were measured at 72 h after reperfusion. RESULTS: ONO-1078 (0.1, 0. 3 mg/kg) and edaravone (10 mg/kg) improved ischemia-induced neurological deficiency and reduced neuron death. ONO-1078 (0.1, 0.3 mg/kg) significantly inhibited the enhanced expression of NMDA receptor subunit protein NR2A in the cortex and VCAM-1 in the hippocampus of ischemic rats. CONCLUSION: ONO-1078 possesses a neuroprotective effect on global cerebral ischemia in rats, and its mechanism may be partly related to the inhibition of the upregulation of NR2A and VCAM- 1 in different regions of the brain.
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白三烯受体拮抗剂ONO-1078对大鼠局灶性脑缺血的神经保护作用
目的:观察白三烯受体拮抗剂ONO-1078(pran-lukast)对大鼠局灶性脑缺血是否具有神经保护作用.方法:以大脑中动脉阻塞30分钟诱导局灶性脑缺血,并再灌注24小时.0N0-1078(0.003-1.0mg·kg-1)或生理盐水(1 mL·kg-1)在脑缺血前30分钟和缺血后2小时各腹腔注射1次.脑缺血24小时后,测定神经症状评分、脑梗死体积、神经元密度(皮质、海马和纹状体)、脑水肿以及小血管周围白蛋白渗出.结果:ONO-1078轻度改善神经症状;但显著减少脑梗死体积和神经元缺失,呈钟型量效关系,以0.01-0.3 mg·kg-1作用明显;0.01-1.0 mg·kg-1可减轻缺血半球面积增大以及白蛋白渗出.结论:0N0-1078可保护大鼠局灶性脑缺血,可能部分由于抑制了脑水肿.本研究提示白三烯受体拮抗剂可能代表一类治疗急性脑缺血新药.
