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生色底物法测定低分子肝素钠注射液效价
目的测定低分子肝素钠注射液抗Ⅹa因子效价.方法应用生色底物法.结果测定3批原料效价,结果与国家标准方法相比无显著性差异;测定4批低分子肝素钠注射液抗Ⅹa因子效价分别为4 475、4 933、4 841和5 130 IU,分别占标示量的89.5%、98.6%、96.8%、102.6%,符合国家标准规定.结论本测定方法准确可行.
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低分子肝素相对分子质量与抗凝活性关系研究
目的:研究低分子肝素相对分子质量与抗凝活性之间的关系.方法:用生色底物法测定不同相对分子质量的低分子肝素6个分级和未分级样品的抗Xa因子和抗Ⅱa因子效价,相对分子质量采用高效体积排阻色谱法(high performance size exclusion chromatography,HPSEC)测定.结果:抗xa因子与抗Ⅱa因子效价比随着相对分子质量的降低而增大.结论:在测定范围内,低分子肝素相对分子质量降低,抗凝活性降低,抗栓作用增强.
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第一次低分子量肝素效价测定用国家标准品协作标定
通过理化指标及活性等测定,筛选出适合的标准品原料,溶解、分装、冻干后制备成低分子量肝素(low molecular weight heparin, LMWH)国家标准物质待标品(140647-200801).应用第二次国际标准品(01/608),采用生色底物法(chromogenic substrate method),组织国内8个实验室对其效价进行协作标定.效价标化结果经统计学分析,实验室内及实验室间的几何变异系数(geometric coefficient of variation, gcv)均小于10%.经药品标准物质专家委员会审定后批准,待标品(140647-200801)用作LMWH效价测定用国家标准品,其抗Xa因子效价为1151 IU/安瓿,抗IIa因子效价为424 IU/安瓿.
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低分子肝素pH敏感混合聚合物纳米粒大鼠体内生物利用度研究
目的 建立生色底物法测定大鼠血浆中低分子肝素(LMWH)含量的方法,研究pH敏感巯基壳聚糖/O-羧甲基壳聚糖(TCS/O-CMC)混合聚合物纳米粒在SD大鼠体内的相对生物利用度.方法 采用生色底物法以SD大鼠为研究对象,测定LMWH注射液、LMWH溶液、pH敏感TCS纳米粒和pH敏感TCS/O-CMC混合聚合物纳米粒单剂量给药后的血药浓度,并用WinNonlin软件计算药动学参数和生物利用度.结果 LMWH溶液、pH敏感TCS纳米粒和pH敏感TCS/O-CMC混合聚合物纳米粒的药动学参数如下:Cmax分别为(0.103±0.025)、(0.425±0.046)和(0.522±0.042)U/ml.AUC0→∞分别为(0.5±0.3)、(4.7±1.0)和(8.0±2.0)U·ml-1·h.相对生物利用度分别为2.10%、20.70%和34.98%(P<0.05).结论 pH敏感TCS/O-CMC混合聚合物纳米粒可显著提高LMWH的口服生物利用度.
关键词： 肝素 低分子量 生物利用度 生色底物法 pH敏感混合聚合物纳米粒 -
微量生色底物法测定肝素钠抗Ⅹa因子和抗Ⅱa因子活性
目的 英国药典中收载了半微量生色底物法测定低分子肝素抗Ⅹa因子和抗Ⅱa因子活性,在此基础上.我们考虑是否可以将实验方法进行改进,用微量生色底物法测定肝素类药物活性.方法 调整样品与试剂浓度,降低总反应体积,在96孔酶标板中进行反应,用酶标仪测定样品吸光度.结果 对6个肝素样品进行抗Ⅹa因子和抗Ⅱa因子活性测定,实验结果误差小,重复性良好.结论 微量生色底物法可以用于肝素类药物抗Ⅹa因子和抗Ⅱa因子活性测定,该法提高了实验效率,降低了检验成本,可以考虑用本法取代传统的凝血法测定肝素效价.
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低分子量肝素钙口服制剂的研究
目的 研究低分子量肝素钙( LMWH-Ca)口服制剂的制备和口服吸收.方法 将LMWH-C a用聚乙二醇制成微囊、β-环糊精(β-CD)包合和在LMWH-Ca口服液中加入促胃肠道黏膜吸收剂N-[10-(2-羟基苯甲酰基)氨基]癸酸钠(SNAD)等方法制备成不同制剂后 ,SD大鼠采用灌胃给药,用生色底物法测定不同取样时间的药物浓度.结果 在试验的LMWH-Ca口服处方中,加入SNAD的处方具有较好的吸收. 结论SNAD对LMWH-Ca口服制剂具有优良的促胃肠道黏膜吸收能力,有助于LMWH-Ca口服制剂的深入研究.
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首批肝素抗Ⅱa因子效价测定用国家标准品协作标定
目的 建立肝素抗Ⅱa因子效价测定用国家标准品.方法 通过理化分析及效价测定,筛选出适合的标准品原料,溶解、分装、冻干后制备成肝素国家标准物质待标品(140817-201501).以第6次肝素国际标准品07/328为标准品,分别采用《中国药典》2015年版和2010年版肝素钠效价测定方法测定待标品的抗Ⅱa因子效价、抗Xa因子效价和抗凝效价,由13个实验室协作标定.为考察肝素国家标准品的延续性,上一批肝素钠国家标准品(150509-200912)在协作标定中使用.结果 效价标化结果经统计学分析,实验室内及实验室间的几何变异系数(geometric coefficient of variation,gcv)均小于10％;以第6次肝素国际标准品07/328作为标准品,待标品抗Ⅱa因子效价为2011IU/安瓿,抗Xa因子效价为1998 IU/安瓿,抗凝效价为1992 IU/安瓿;对各实验室抗Ⅱa因子效价、抗Xa因子效价、抗凝效价几何均值进行单因素方差分析,结果没有显著性差异;各实验室使用国际标准品测定待标品抗Ⅱa因子效价和使用上一批肝素钠国家标准品(150509-200912)测定的待标品抗凝效价几何均值进行welch检验,结果没有显著性差异,肝素国家标准品的延续性良好.结论 经国家药品标准物质委员会审定后批准,待标品(140817-201501)用作肝素效价测定用国家标准品,效价为2011IU/安瓿.
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低分子量肝素钙效价测定方法的改进
目的把生色底物法和凝固法测定低分子量肝素钙抗FXa和抗FⅡa效价进行比较.方法生色底物法用试剂盒进行测定,用酶标仪进行读数,用量平行线原理进行统计分析;凝固法用血浆作为底物进行测定,用人眼观察凝固时间,用标准曲线进行统计分析.结果用生色底物法测得20020604抗FXa效价为97±2.08,RSD为2.15;抗FⅡa效价为30±2.00,RSD为6.7.测得20020605抗FXa效价为96±2.64,RSD为2.7;抗 FⅡa效价为26±2.00,RSD为7.7.用凝固法测得20020604抗FXa效价为90±7.5,RSD为8.3;抗 FIIa效价为32±5.7,RSD为18.0.测得20020605抗FXa效价为92±5.5,RSD为6.0;抗FIIa效价为30±5.0,RSD为17.0.结论生色底物法比凝固法更准确,更灵敏,人为因素影响小.
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肝素经纤支镜给药的血药浓度监测
目的:建立肝素的血药浓度测定方法并对肝素经纤支镜给药的血药浓度进行监测.方法:以生色底物法进行测定.结果:肝素在0.01～1.00 U·mL-1范围内线性关系良好.血浆肝素的平均回收率为97.03%,RSD为1.82%(n=6).结论:该方法简便,准确,适用于血浆中肝素的血药浓度测定.
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一种我国自主研发rhFⅧ的临床前药代动力学初步比较研究
目的 初步研究具有自主知识产权的重组表达人凝血因子(rFⅧ)在研品种的临床前药代动力学.方法 建立并优化生色底物活性检测方法,用于测定血浆样品中FⅧ活性浓度(FⅧ:C);选择市售进口的同类药物Xyntha@为参比药物,对只敲除了FⅧ基因的模型小鼠(HA小鼠)分组(n=18)单次尾静脉注射280 IU·kg-1受试药rhFⅧ或参比药Xyntha@,在0、0.083、1、3、6、9、24、36和48 h采集血浆样品(30 μL/只,每个时间点6个样品),测定其FⅧ:C并计算药代动力学参数.结果 受试rhFⅧ组和参比药Xyntha@组给药后,0.083、1、3、6、9、24、36和48 h的血浆FⅧ:C(IU·mL-1)分别为3.218±1.511 vs 3.616±1.504、2.089±0.593 vs 2.786±1.157、1.953±0.546vs1.942±0.807、0.613±0.360 vs1.025±0.321、0.515±0.370 vs 0.894±0.297、0.187±0.082vs0.310±0.108、0.061±0.038 vs0.115±0.040、0.043±0.042 vs0.023±0.012(P ＞0.05);主要药代动力学参数:t1/2(h)分别为8.83 vs9.15,AUC0-t(h·IU·mL-1)分别为19.67vs27.70,Vd(mL· kg-1)分别为176.37vs132.00,CL(mL· h-1·kg-1)分别为13.85 vs 10.00,MRT0-t(h)分别为8.64 vs 9.62.结论 受试rhFⅧ单次HA小鼠尾静脉给药280 IU·kg-1后在小鼠体内的药代动力学过程与市售同类进口药物Xyntha@基本一致.
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重组水蛭素-2鼻腔黏附纳米粒及其冻干粉药代动力学和抗凝活性研究
目的:对重组水蛭素-2(rHV2)鼻腔壳聚糖(CS)黏附纳米粒及其冻干粉进行药代动力学和抗凝活性评价.方法:采用呈色肽比色法检测rHV2血药浓度；以正常麻醉大鼠为模型,测定经鼻腔给予rHV2生理盐水溶液、rHV2纳米粒溶液及其纳米粒冻干粉复溶液的药-时曲线,计算药代动力学参数及与rHV2生理盐水溶液皮下注射给药的相对生物利用度；同时以部分凝血活酶时间(APTT)为指标比较它们的抗凝活性.结果:rHV2纳米粒比其生理盐水溶液鼻腔给药的相对生物利用度提高了8.99倍,rHV2纳米粒冻干粉复溶液也较其生理盐水溶液鼻腔给药的相对生物利用度提高了8.48倍.rHV2纳米粒及其冻干粉鼻腔给药后,均表现出显著的抗凝血活性,而rHV2生理盐水鼻腔给药则基本无效.结论:制备的rHV2鼻腔壳聚糖黏附纳米粒制剂具有较高的生物利用度,制成冻干粉后,仍保持较高的生物利用度.由于rHV2冻干粉制剂稳定性更高,有望成为rHV2经鼻腔给药的有效制剂.
