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angiopep-2修饰的脑靶向制剂研究进展
脑部疾病化学药物治疗的关键是穿透血脑屏障(BBB).受体介导的胞吞转运是目前递送药物入脑应用广泛且较成熟的策略.在BBB和脑胶质瘤细胞上低密度脂蛋白受体相关蛋白-1(LRP-1)高表达,angiopep-2(ANG)可与LRP-1特异性结合实现脑靶向性,对脑肿瘤具有双级靶向效应,且靶向效率高于乳铁蛋白和转铁蛋白等靶向分子.本文介绍了ANG的结构与功能,及其在脑靶向制剂中的应用,为脑靶向制剂的研发提供依据,为脑部疾病的治疗提供参考.
关键词： 血脑屏障 angiopep-2 脑靶向 -
Angiopep-2修饰核-壳介孔二氧化硅脂质囊纳米粒的制备及体外评价
目的 制备angiopep-2修饰核-壳结构介孔二氧化硅脂质囊纳米粒(ANG-MSN-LP),并进行体外评价.方法 采用Stober法制备介孔二氧化硅纳米粒(MSN),改进了溶液吸附法来制备载紫杉醇(PTX)的介孔二氧化硅纳米粒(MSN-PTX),然后以载紫杉醇的介孔二氧化硅纳米粒为核,运用自组装和薄膜水化法构建核-壳结构的angiopep-2修饰介孔二氧化硅脂质囊纳米粒(ANG-MSN-LP-PTX),透析袋法考察体外释药特性,噻唑蓝(MTT)法考察载体对人脑微毛细血管内皮细胞(HBMEC)和C6的细胞毒性,建立体外血脑屏障(BBB)模型研究载体对紫杉醇的跨膜转运能力和对C6细胞周期的影响.结果 介孔二氧化硅纳米粒粒径为(94.61±3.91) nm[PDI(0.085±0.01)],比表面积(SBET)为425m2·g-1,孔容积(Vp)为0.37 cm3·g-1,孔径3.5 nm.介孔二氧化硅纳米粒在紫杉醇的饱和溶液中反复吸附7次时达到平衡,载药量高达11.1％.Angiopep-2修饰介孔二氧化硅脂质囊纳米粒分布均一,无团聚现象,具有明显的核-壳结构,粒径(106.37±3.76) nm[PDI (0.14±0.02)],并且在0～10 μg· mL-1范围内对HBMEC和C6细胞具有良好的安全性和生物相容性.Angiopep-2修饰介孔二氧化硅脂质囊纳米粒体外释药48 h内的累积释放率达到75.5％,突释现象降低,具有明显的缓释特性;跨膜血脑屏障转运12h后,对紫杉醇转运率高达10.74％;在细胞周期实验中,使C6细胞滞留在G2-M期细胞数比例为(40.92±6.20)％,显著高于各对照组数倍.结论 Angiopep-2修饰介孔二氧化硅脂质囊纳米粒是一种优良的递药载体并有望应用于脑胶质瘤的治疗;反复饱和溶液吸附法可有效提高药物载药量,值得应用和借鉴.
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Angiopep-2修饰载盐酸多柔比星脂质体的制备与评价
目的 研究用靶向功能基Angiopep-2修饰多柔比星(DOX)脂质体,增加药物在脑胶质瘤部位递送.方法 薄膜分散法制备空白脂质体,靶向功能基Angiopep-2通过膜材料中DSPE-PEG-MAL连接对其进行修饰,DOX作为模型药物通过pH梯度法装载,制得Angiopep-2修饰脂质体(Dox-AL).体外实验中,初步考察了大鼠C6细胞对游离DOX、普通DOX脂质体(DOX-NL)和DOX-AL的摄取.C6脑胶质瘤模型小鼠尾静脉注射DOX、DOX-NL和DOX-AL,LC-MS/MS检测小鼠血浆、脑和肿瘤组织DOX浓度.结果 DOX脂质体粒径约为100 nm,包封率99%;大鼠C6细胞对DOX-AL的摄取高于DOX-NL;C6脑胶质瘤模型小鼠iv给予剂量为5 mg·kg-1DOX、DOX-NL和DOX-AL后,3组制剂药物在体内快速分布,较缓慢消除,均符合三室模型.与DOX相比,脂质体制剂能显著延长DOX血液循环时间,增加药物入脑机会;DOX-AL在脑和肿瘤中的AUC0-t分别是DOX-NL的2.92和7.76倍.结论 Angiopep-2修饰的脂质体作为载体可通过受体介导的方式促进药物胶质瘤靶向递送.
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Angiopep-2修饰的载三氧化二砷介孔二氧化硅脂质囊纳米递药系统的构建及体外评价
目的 以聚丙烯酸(polyacrylic acid,PAA)接枝的介孔二氧化硅纳米粒(mesporous silica nanoparticles,MSN)为核(PAA-MSN),采用薄膜水化法自组装形成Angiopep-2(氨基酸残基序列为TFFYGGSRGKRNNFKTEEY)修饰的功能化MSN脂质囊纳米粒(ANG-LP-PAA-MSN).通过Angiopep-2与血脑屏障(blood brain barrier,BBB)和脑胶质瘤细胞上高表达的低密度脂蛋白相关受体1(LRP-1)特异性地识别、结合,旨在增加水溶性药物三氧化二砷(arsenic trioxide,As2O3)跨血脑屏障并靶向脑胶质瘤能力.方法 采用透射电子显微镜(TEM)、热重分析仪(TGA)等考察递药系统的理化性质和载药量,透析袋法考察其不同pH (pH 6.0、7.4)环境下的释药特征;噻唑蓝(MTr)比色法考察递药系统对人脑微毛细血管内皮细胞(HBMEC)和脑胶质瘤细胞(C6)毒性;通过构建体外BBB细胞模型研究载体对As2O3跨膜转运能力的影响.结果 该载药纳米粒(ANG-LP-PAA-MSN@As2O3)呈圆整的“核-壳”结构,分散性与稳定性良好,载药量为6.32％;PAA接枝后的递药系统突释现象显著改善并表现出pH响应特性;脂质囊包裹以后的递药系统显著提高了生物安全性,同时增加了药物的跨BBB转运率;体外抗肿瘤活性结果表明ANG-PAA-LP-MSN@As2O3具有较好的体外抗脑胶质瘤效果.结论 该智能靶向递药系统能够有效增加As2O3跨BBB转运,增加药物在脑胶质瘤部位的聚集,并实现肿瘤部位pH响应释放药物.
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血脑屏障内低密度脂蛋白受体相关蛋白-1受体的靶向新型多肽ANG1005
很多抗癌药物由于血脑屏障的限制对脑瘤作用比较差,不利于药物的吸收.紫杉醇是二萜类天然产物,其在体外能有效地抑制恶性脑胶质瘤的生长,但并不能显著提高恶性脑胶质瘤患者存活时间,其原因主要是紫杉醇在血浆中消除太快,血脑屏障渗透能力差等导致肿瘤部位吸收过低.为了解决这个问题,一种可靶向低密度脂蛋白受体相关蛋白-1(LRP-1)的19个氨基酸的肽Angiopep-2与3分子紫杉醇结合构成ANG1005,ANG1005与LRP-1结合作用后可以促使受体介导的药物通过跨细胞转运进入脑组织中.
关键词： ANG1005 angiopep-2 紫杉醇 低密度脂蛋白受体相关蛋白-1 血脑屏障 脑瘤 -
Angiopep-2修饰的装载不同药物的纳米系统在胶质瘤中的应用
脑胶质瘤是常见的原发性颅内肿瘤,其难以治愈的主要原因为血脑脊液屏障(blood-cerebrospinal fluid barrier,blood-CSF barrier)的存在阻碍了化疗药物进入脑内,大大降低了有效药物浓度.此外,肉眼可见的肿瘤已经处于中后期,失去了佳的治疗时机.Angiopep-2为低密度脂蛋白受体相关蛋白(low density lipoprotein receptor related protein,LRP)的配体,血脑脊液屏障和胶质瘤细胞表面都高度表达LRP受体.Angiopep-2具有靶向性,将其修饰到装载化疗药物和显像剂的纳米粒子表面,可以实现靶向释药,提高胶质瘤成像效果.该文综述了以Angiopep-2修饰的装载不同药物的纳米系统在胶质瘤中的应用,为胶质瘤的诊断和治疗提供了思路和方法.
关键词： angiopep-2 纳米递药系统 纳米成像系统 脑胶质瘤 -
Angiopep-2修饰的脑靶向多肽胶束的制备及体外评价
目的构建angiopep-2修饰的硫辛酸-聚精氨酸组氨酸(LHRss)多肽纳米胶束并包载抗肿瘤药物多柔比星(DOX)的脑胶质瘤靶向纳米给药系统(LHRss-An/DOX).方法采用超声乳化法制备包载化疗药物DOX的多肽胶束LHRss-An/DOX,检测复合物的粒径、zeta电位和外观形态;测定载药量和包封率,并对其体外释放特性进行考察;通过体外血脑屏障(BBB)模型考察载药胶束的跨膜转运效率,使用激光扫描共聚焦显微镜观察DOX胞内的分布情况及对脑胶质瘤的靶向性.结果胶束LHRss-An/DOX呈球形,平均粒径为(100.9±8.7)nm,聚合物分散性指数为0.232,电位为(28.8±3.3)mV,佳药载比为40％,载药量为15.8％,包封率为55.3％,在pH 7.4、pH 5.5和pH 5.5+10 mmol/L DL-二硫苏糖醇(DTT)环境下72 h内的累积释放率分别为(60.3±2.6)％、(84.1±3.9)％和(96.6±2.7)％;LHRss-An/DOX的跨BBB效率分别是LHRss/DOX和游离DOX的2.04和4.27倍,差异有统计学意义(P<0.05);脑胶质瘤细胞U251摄取LHRss-An/DOX的荧光强度强于LHRss/DOX和游离DOX的荧光强度.结论经过angiopep-2修饰的载药纳米胶束的跨BBB能力及脑胶质瘤的靶向性显著增强,是一种潜在高效的靶向胶质瘤给药系统.
关键词： angiopep-2 胶束 多柔比星 血脑屏障 靶向 -
Angiopep-2与转铁蛋白共修饰脂质体跨血脑屏障的研究
目的 构建angiopep-2与转铁蛋白共修饰脂质体,并对其跨血脑屏障能力进行评价.方法 制备angiopep-2与转铁蛋白(TF)共修饰脂质体(ANG/TF-LPs),考察其粒径、Zeta电位和血清稳定性等理化特征.通过定量细胞摄取实验考察脑内皮bEnd.3细胞对ANG/TF-LPs的摄取效率.构建血脑屏障体外模型,考察不同脂质体的跨血脑屏障能力.结果 所制备的ANG/TF-LPs粒径为(93.2±13.5) nm,Zeta电位为(7.55±1.85) mV,且在24 h内具有良好的血清稳定性.体外细胞摄取实验表明,bEnd.3细胞对ANG/TE-LPs的摄取效率分别是TF-LPs、ANG-LPs和LPs的2.9倍、2.4倍和4.8倍,差异具有统计学意义(P＜0.01);ANG/TF-LPs的跨血脑屏障效率分别是TF-LPs、ANG-LPs和LPs的3.1倍、2.9倍和5.4倍,差异具有统计学意义(P＜0.01).结论 ANG/TF-LPs制备工艺简单,经过angiopep-2与转铁蛋白修饰后,脂质体的跨血脑屏障能力显著增强,是一种潜在高效的脑部靶向给药系统.
关键词： angiopep-2 转铁蛋白 脂质体 脑靶向 血脑屏障 -
Angiopep-2修饰载神经毒素介孔二氧化硅脂质囊纳米粒的制备及其体内外评价
目的 制备Angiopep-2(ANG)修饰的载神经毒素(neurotoxin, NT)介孔二氧化硅脂质囊纳米粒(mesoporous silica nanoparticles, MSN)(ANG-LP-MSN-NT),并进行体内外评价.方法 利用改进的Stober法制备介孔二氧化硅纳米粒,然后运用薄膜水化法制备ANG-LP-MSN-NT.考察其形态、粒径、Zeta电位、载药量和包封率;通过小角粉末衍射、氮气吸-脱附法等技术对其进行表征;透析袋法考察其体外释药特性;热板法和醋酸扭体法考察其镇痛效果.结果 制备的 MSN比表面积为557 m·g-1,孔径和孔容积(Vp)分别为2.94 nm和0.58 cm3·g-1.ANG-LP-MSN-NT分布均一,无团聚现象,粒径为(123.37士3.76) nm (PDI 0.20±0.02), Zeta 电位为(-16.57±1.59)mV,载药量与包封率分别为(10.75±0.54)％与 (91,82±3.12)％.ANG-LP-MSN-NT较MSN-NT体外突释降低,缓释特性明显;药效学实验结果表明ANG-LP-MSN-NT起效快、大镇痛效应优于其他组别.结论 ANG-LP-MSN-NT解决了二氧化硅易团聚、易突释的问题,且更有利于NT在脑部富集,发挥更好的镇痛效果,该纳米递药系统作为神经毒素载体在镇痛方面具有较好的应用前景.
关键词： 神经毒素 angiopep-2 介孔二氧化硅脂质囊纳米粒 体内外评价 -
Angiopep-2修饰纳米颗粒穿越血脑屏障的能力
目的 研究Angiopep-2修饰纳米颗粒穿越血脑屏障的能力.方法 分别制备载香豆素-6和罗丹明B标记的纳米颗粒(NP)和Angiopep-2修饰的纳米颗粒(ANP),将其与脑毛细血管内皮细胞(BCECs)共培养,以荧光显微镜和激光扫描共聚焦显微镜观察BCECs对Angiopep-2修饰纳米粒的摄取能力.体内小鼠尾静脉注射纳米粒,以荧光显微镜观察并比较2种纳米粒在脑组织中的分布情况.结果 在荧光显微镜和激光扫描共聚焦显微镜下,BCECs摄取ANP的荧光强度明显强于摄取NP的荧光强度;小鼠体内脑组织摄取的ANP显著多于NP.结论 经Angiopep-2修饰的纳米颗粒具有比普通纳米颗粒更强的穿越血脑屏障的能力.
关键词： angiopep-2 纳米颗粒 脑靶向 血脑屏障
