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Nω-硝基-L-精氨酸甲酯通过降低大鼠脊髓和中脑谷氨酸释放而抑制吗啡镇痛耐受形成
目的:通过福尔马林炎性刺激观察非特异性一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂-Nω-硝基-L-精氨酸甲酯(N"-nitro-L-arginine methyl ester,L-NAME)对大鼠吗啡镇痛耐受的形成以及脊髓和中脑细胞外谷氨酸含量的影响.方法:24只健康成年Sprague-Dawley大鼠随机平均分为4组(每组6只):1组,对照组,皮下注射生理盐水1 ml;2组,皮下注射L-NAME 20 ms/kg;3组,皮下注射吗啡10 ms/kg;4组,皮下注射L-NAME 20 mg/kg和吗啡10 mg/kg.各组的皮下注射处理均为每天2次,连续7天.在第8天上午后1次皮下注射后30min,于大鼠左后掌皮下注射5%福尔马林0.1 ml,记录其每5 min内舔咬注射足时间,观察时间为50 min.记录完毕后断头取脊髓和中脑测定细胞外谷氨酸含量.结果:与1组相比,2组的Ⅱ相舔咬注射足时间显著缩短,3组的Ⅰ相和Ⅱ相舔咬注射足时间均显著延长,4 组的Ⅰ相和Ⅱ相舔咬注射足时间均显著缩短.与 1 组相比,脊髓和中脑的细胞外谷氨酸含量在2组和4组显著降低,在3组显著增高(P<0.01),但是4组脊髓和中脑的细胞外谷氨酸含量较3组显著降低(P<0.05).大鼠Ⅱ相舔咬注射足时间与脊髓和中脑细胞外谷氨酸含量呈正相关.结论:长期联合应用L-NAME和吗啡可抑制大鼠吗啡镇痛耐受的形成,该作用可能是通过抑制NOS而减少脊髓和中脑谷氨酸释放实现的.
关键词： 吗啡 镇痛耐受 一氧化氮合成酶抑制剂 谷氨酸 -
姜黄素对大鼠脊髓Toll样受体4活化及吗啡镇痛耐受的影响
目的 观察姜黄素对大鼠脊髓Toll样受体4(TLR4)活化及吗啡镇痛慢性耐受的影响并探讨其作用机制.方法 健康清洁级SD大鼠60只,成功鞘内置管后随机分为生理盐水(NS)组、吗啡(MOR)组、姜黄素(Cur)组和吗啡+姜黄素(MOR+Cur)组,每组15只.MOR组和MOR+Cur组连续7d鞘内注射15μg吗啡建立吗啡慢性耐受动物模型,Cur组及MOR+Cur组连续7d鞘内注射100μg姜黄素,NS组连续7d鞘内注射10μl生理盐水.应用甩尾潜伏期法(TFL)及机械反射阈值法(MWT)观察鞘内注射姜黄素对吗啡镇痛耐受的影响并计算大镇痛效应(MPE);应用免疫组织荧光染色法检测姜黄素对腰段脊髓小胶质细胞活化的影响;应用Real-time PCR及Western blotting检测姜黄素对腰段脊髓TLR4 mRNA和蛋白表达的影响.结果 连续7d鞘内注射吗啡后,MOR+Cur组大鼠MPE明显高于MOR组(P＜0.05);鞘内注射姜黄素和生理盐水均未产生明显镇痛作用,Cur组MPE与NS组比较差异无统计学意义(P＞0.05).与NS组比较,MOR组大鼠腰段脊髓背角小胶质细胞明显增多,TLR4 mRNA和蛋白表达明显增加(p＜0.05),而Cur组腰脊髓背角小胶质细胞数量及TLR4 mRNA和蛋白表达差异无统计学意义(P＞0.05).与MOR组比较,MOR+Cur组大鼠腰段脊髓背角小胶质细胞明显减少,TLR4 mRNA和蛋白表达明显减少(P＜0.05).结论 姜黄素可能通过抑制脊髓内TLR4的表达而拈抗大鼠对吗啡镇痛的慢性耐受.
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Nω-硝基-L-精氨酸甲酯抑制吗啡镇痛耐受大鼠中脑和脊髓一氧化氮合酶/N-甲基-D-天冬氨酸受体表达上调
采用热甩尾测痛法观察全身应用非特异性一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)抑制剂--Nω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)对吗啡镇痛耐受形成的影响,并通过观察脊髓和中脑神经元型NOS(nNOS)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体亚单位表达的变化来阐释NO/NMDA受体在吗啡镇痛耐受形成中的作用.将36只健康成年Sprague-Dawley大鼠平均分为6组(每组6只):1组为对照组,皮下注射生理盐水1 ml;2、3、4、5和6组为处理组,分别皮下注射L-NAME 10 mg/kg、L-NAME 20 mg/kg、吗啡10 mg/kg、L-NAME 10 mg/kg+吗啡10 mg/kg、L-NAME 20 mg/kg+吗啡10 mg/kg,每天2次.在注射前测量大鼠的热甩尾潜伏期(tail-flick latency,TFL)基础值,随后每天第一次给药50 min后测量其TFL.第8天后一次给药80 min后(除2组和5组之外)断头取脊髓和中脑,采用RT-PCR技术测量nNOS以及NMDA受体1A(NR1A)和2A(NR2A)亚单位的表达.结果显示,2组大鼠第1天至第7天的TFL与基础值相比无显著差异;3组第7天时的TFL仍显著高于基础值;4组的TFL在第1天时高,第2至第6天期间逐渐降低,第6天时与基础值相比无显著差异;5组的TFL在实验过程中呈下降趋势,虽然第7天时较第1天有所降低,但是仍然显著高于基础值;6组的TFL变化趋势与5组相同.PT-PCR分析结果显示,与1组相比,3组脊髓和中脑的nNOS mRNA表达显著降低,但NR1A mRNA和NR2A mRNA表达无显著改变;4组的nNOS mRNA、NR1A mRNA和NR2A mRNA表达均显著高于1组.与4组相比,6组的nNOS mRNA、NR1A mRNA和NR2A mRNA表达均显著降低.结果提示,吗啡镇痛耐受大鼠脊髓和中脑的nNOS和NMDA受体表达增加,联合应用L-NAME可抑制长期应用吗啡所致的nNOS表达增加和NMDA受体上调,延缓吗啡镇痛耐受的形成.本研究结果提示,脊髓和中脑的NO/NMDA受体与吗啡镇痛耐受形成密切相关.
关键词： 吗啡 镇痛耐受 一氧化氮合酶 N-甲基-D-天冬氨酸受体 -
一氧化氮与吗啡镇痛及其镇痛耐受关系的研究进展
近年来,针对吗啡镇痛耐受已经开展了许多研究,通常认为其发生机制非常复杂,涉及许多生物因子和神经传导通路,并且其中的许多因素和环节尚未被完全阐明.一氧化氮(nitric oxide,NO)是中枢神经系统和周围神经系统细胞间和/或细胞内的一种递质,研究发现它在吗啡镇痛作用及其镇痛耐受中发挥着重要调制作用.对此方面的研究进展进行综述,旨在为临床上解决吗啡镇痛耐受这一难题提供有益的启示.
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ABCB1基因多态性对阿片类药物依赖和镇痛耐受的影响及机制
药物依赖是当前神经科学研究的热点问题,其病因错综复杂。近年来,药物依赖与ATP结合盒 B亚家族成员1转运蛋白( ATP-binding cassette subfamily B member 1 trans-porter, ABCB1)基因多态性的关系越来越受到关注,特别是位于26号外显子区域的3435C>T。该文就阿片类药物依赖和镇痛耐受与ABCB1基因多态性的关系进行综述,对于深入阐明药物依赖的机制以及指导美沙酮个体化治疗具有重要意义。
