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丹参二萜醌活化ERS介导的凋亡通路抗肺癌作用机制研究
当前肺癌发病率及死亡率分别位居恶性肿瘤第二和第一,寻找新型副作用小、安全有效且作用机制相对明确的抗肺癌药物迫在眉睫.内质网应激(ERS)介导的凋亡通路是促进肿瘤细胞凋亡的有效途径;丹参二萜醌(DT)为丹参抗肿瘤有效部位,前期发现其能触发PC9细胞内质网应激,激活PERK-EIF2α通路,促进人肺癌PC9细胞凋亡,具有潜在抗肺癌作用.该文拟通过人肺腺癌PC9细胞及其移植瘤模型,进一步明确DT体内外抗肺癌作用,并从ERS介导的IRE1α/caspase 12凋亡通路阐述其抗肺癌作用机制.结果表明,在体内,DT能浓度依赖地促进瘤组织中肿瘤细胞凋亡,上调瘤组织Bip,TRAF2蛋白表达,降低瘤重,改善荷瘤裸鼠体质量减轻症状.在体外,DT能浓度依赖地抑制PC9细胞增殖,时间依赖地损伤PC9细胞线粒体结构,上调Bax及ERS凋亡通路蛋白IRE1α,Bip,TRAF2,caspase 12的表达水平,下调Bcl-2表达,促进肺癌细胞凋亡.提示,DT具有良好的抗肺癌作用,该作用与活化ERS介导的IRE1 α/caspase 12凋亡通路,促进肺癌细胞凋亡有关.ERS介导的凋亡通路可能是DT抗肺癌的重要靶标.
关键词： 丹参 丹参二萜醌 肺癌 内质网应激 IRE1α/caspase 12通路 -
药效学筛选表征丹参二萜醌组分整体性质的代表性成分的研究
目的:筛选药理作用与丹参二萜醌组分整体药理作用无显著性差异的主成分的组合,从而确定能够表征丹参二萜醌组分整体性质的代表性成分的配伍形式.方法:根据体外药效实验结果,结合腹腔注射盐酸异丙肾上腺素(ISO)诱导的大鼠急性心肌缺血模型,从心电图(.J点的变化)、酶学指标(SOD,MDA,CK,LDH)以及病理学(心肌组织形态学变化)3个方面比较丹参二萜醌组分、主成分A组合以及主成分B组合的药理作用,从中筛选出能够代表丹参二萜醌组分整体性质的配伍形式.结果:丹参二萜醌高剂量组和主成分B高剂量组在各方面的药理作用相似,均无显著性差异.结论:丹参二萜醌组分高剂量组和主成分B高剂量组对ISO诱导的心肌缺血具有一定的治疗作用,且疗效相当,因此,初步认为主成分B组中4个成分能够作为丹参二萜醌组分的代表性成分.
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相似性分析用于丹参二萜醌组分平衡溶解度和油水分配系数的研究
目的:研究丹参二萜醌组分内各代表性成分的平衡溶解度和油水分配系数的相似性,从而为丹参二萜醌组分整体水溶性和脂溶性的表征奠定基础.方法:以丹参二萜醌组分为模型药物,借助指标成分法测定组分在不同缓冲液中的平衡溶解度和油水分配系数,基于向量夹角余弦(cosine)和格鲁布斯(Grubbs)法对各成分的平衡溶解度和油水分配系数进行相似性分析,评价其相似程度.结果:丹参二萜醌组分内代表性成分二氢丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅰ、隐丹参酮、丹参酮ⅡA在不同pH缓冲液中的平衡溶解度和油水分配系数均相似,这种相似不仅表现在变化趋势上,还表现在数值上.结论:相似性评价反映了组分内代表性成分性质值间相互偏离和分散的程度,适用于组分的研究；相似性评价能够增加组分性质评价和表征的科学性和合理性,同时能优化组分的结构.
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丹参二萜醌对黄嘌呤氧化酶活性的抑制作用
目的 黄嘌呤氧化酶(XOD)抑制剂对痛风或其他XOD诱导的疾病有潜在的治疗作用,因此探讨了从丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)中分离的丹参二萜醌--隐丹参酮(CT)和次甲丹参酮(MT)对XOD的抑制作用.方法 在分子氧存在的条件下,XOD催化黄嘌呤产生尿酸和超氧阴离子.在黄嘌呤/XOD的反应媒介中加入CT或MT,通过测量波长290 nm处吸光度的增加测定尿酸形成速率.结果 CT和MT对XOD有抑制作用,酶动力学曲线Dixon图显示抑制方式是竞争型.CT和MT的Ki值分别为17.8和25.9 μmol·L-1,抑制活性与浓度正相关.CT和MT的IC50值分别为70和67 μmol·L-1,阳性对照别黄嘌呤醇的IC50值为60 μmol·L-1.结论 CT和MT对XOD活性有抑制作用,对痛风或其他XOD诱导的疾病可能有一定的治疗作用.
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LC/MS/MS鉴定丹参化学成分在Caco-2细胞中的代谢产物
目的:探究隐丹参酮、丹参酮ⅡA、二氢丹参酮I及丹酚酸A在Caco-2细胞中的代谢产物及方式.方法:100 μmol/L丹参酮和丹酚酸类化合物作用于Caco-2细胞3、6、12h后采集纯化样品,以LC/MS/MS技术分析鉴别代谢产物.结果:隐丹参酮在Caco-2细胞中发生羟化和加氢反应,鉴定出3个产物;丹参酮ⅡA主要发生羟化,鉴定得到1种代谢产物;二氢丹参酮I发生断环、脱氢及羟化反应,终鉴定出1种代谢产物;丹酚酸A鉴定出1种葡萄糖醛酸化产物.结论:隐丹参酮在Caco-2细胞中的主要代谢途径为羟化加氢,丹参酮ⅡA为羟化;二氢丹参酮I在Caco-2细胞中主要代谢途径涉及断环、脱氢及羟化;葡萄糖醛酸化是丹酚酸A在Caco-2细胞中主要的代谢途径.LC/MS/MS技术反应灵敏,操作简便,可快速鉴定隐丹参酮、丹参酮ⅡA、二氢丹参酮I、丹酚酸A在Caco-2细胞中的代谢产物.
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丹参二萜醌对连苯三酚自氧化反应的抑制作用
目的:探讨丹参二萜醌对邻苯三酚自氧化反应产生的氧自由基的作用.方法:采用邻苯三酚自氧化法,在反应体系中加入适量丹参二萜醌类物质,于320nm下测邻苯三酚自氧化速率的变化.结果:反应体系中不加样品时,邻苯三酚自氧化速率(吸光值/秒)为0.0015;体系中样品浓度达到0.12 mmol/L时的抑制邻苯三酚自氧化速率分别是:丹参酮ⅡA为20.0%、隐丹参酮为53.3%、次甲丹参酮为40.0%.结论:一定浓度的丹参二萜醌类化合物对邻苯三酚自氧化反应有抑制作用,其抑制作用的大小与丹参二萜醌的结构有关.
