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喜树碱药效构象及分子内氢键对抗肿瘤活性的影响
喜树碱类抗肿瘤药物是临床广泛使用的DNA拓扑异构酶Ⅰ(topoisomerase Ⅰ,TopoⅠ)的特异性抑制剂。为从原子水平阐明喜树碱的作用模式，设计结构新颖、活性更高、毒性更低的TopoⅠ抑制剂，本研究采用ab initio方法RHF/3-21G对喜树碱分子构象空间进行了系统研究，并与半经验量化AM1、PM3方法比较，所得构象均采用密度泛函方法B3LYP/6-31G(d)计算单点能，并进行频率检查验证。结果发现，A型构象可形成分子内氢键，较B型构象能量更低，为喜树碱药效构象。喜树碱E环形成分子内氢键，能量约为29.31 kJ/mol，这是该分子发挥药效的结构基础，同时使得它易于受溶剂水影响而裂解，生成无活性的羧酸盐形式。本研究还表明，喜树碱与TopoⅠ-DNA复合物作用，需破坏分子内氢键，能量补偿较大，提示设计更为高效的TopoⅠ抑制剂具有可能性。
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喜树碱构象的量子化学研究及其与晶体结构的比较
喜树碱类抗肿瘤药物是临床广泛使用的经典的作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ的特异性抑制剂.已有的喜树碱构象研究结果彼此并不一致,而采用可靠方法进行构象研究是阐明该药物作用模式的关键一环.本文在分子动力学搜寻喜树碱构象空间的基础上,采用量子化学的半经验AM1、PM3方法和ab initio的RHF/3-21G、RHF/6-31G方法对近似晶体结构构象的分子力学构象进行了系统优化.所得构象均采用密度泛函方法B3LYP/6-31G(d)进行单点能计算,并和喜树碱碘乙酸酯的晶体结构进行了比较.结果表明,ab initio方法得到的构象更接近晶体结构构象,而半经验方法得到的构象接近初始的分子力学构象.abinitio方法研究表明喜树碱E环内酯部分形成分子内氢键,使E环内酯键反应性提高,可与TopoI-DNA共价复合物形成较好的相互作用,同时又使喜树碱易受溶剂水的影响而开环失去活性.
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羟丙基-β-环糊精在中药制剂中的应用概况
自20世纪60年代以来,人们认识到β-环糊精作为潜在的增溶剂和稳定剂,在提高药物的生物利用度、增加溶解度、减少刺激性及掩盖不良气味等方面具有重要的作用.目前虽然已有医药级β-环糊精,且价格适中,但是β-环糊精水溶解度低(1.85%,25℃; 5.62%,50℃;15.3%,70℃; 39.7%,90℃),包合药物增溶幅度有限;在其分子结构上氢键的存在,使其具有一定的肾毒性,存在溶血作用等缺点,由于这些原因的存在,限制了环糊精进一步在医药领域的应用,于是人们开始了β-环糊精衍生物的研究.通过对β-环糊精羟丙基化,破坏了分子内氢键,使水溶性显著提高,毒性减小,同时羟丙基-β-环糊精包合物对于药物释放、增加生物利用度和提高药物稳定性等方面都有显著提高.
