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KCNQ1基因多态性与2型糖尿病易感性相关研究
目的 探讨KCNQ1基因单核苷酸多态性(SNPs)与2型糖尿病易感性的关系.方法 应用基质辅助激光解吸附电离飞行时间质谱(MALD FTOF-MS)平台以及MassARRARY-iPLEX技术,分别对238例2型糖尿病患者和240例正常对照组KCNQ1基因的三个单核苷酸多态性位点(rs231361、rs231359和rs2237892)进行基因分型,并分析KCNQ1基因位点在两组间的差异.结果 rs2237892存在CC、TC、TT三种基因型多态性,在对照组中的基因型频率分别为45.5％、40,7％、13.8％,在病例组中的基因型频率分别为44.4％、49.6％、6.0％,该位点在对照组和病例组中分布差异有统计学意义(x2=9.334,P=0.009).相较于CC基因型,TT基因型其OR (95％CI)分别为0.416(0.206～0.840)(P=0.014).位点rs231361和rs231359均存在三种多态性,但在病例组和对照组间差异无统计学意义.结论 KCNQ1基因位点rs2237892与2型糖尿病易感性相关,位点rs231361和rs231359与2型糖尿病易感性不相关.
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不同人群2型糖尿病的易感基因分析研究进展
随着现代生物医学研究与技术的发展,尤其是基因组学与生物信息学的进展,使得人们对人类疾病的成因及相关因素的研究越来越明晰.2型糖尿病(T2DM)是一种多基因遗传异质性疾病,病因复杂,发病率高,知晓率低,严重者伴有动脉粥样硬化、肾衰竭、失明、神经病变等并发症,已经成为影响人们健康状况和生活质量的主要疾病之一.T2DM 占糖尿病90% 以上,在我国发病率接近10%,从特征上看,属于典型的复杂疾病[1-2].研究表明,疾病的发生与遗传因素有关,大多数疾病是多种环境因素和遗传体质共同作用的结果.基因与疾病的发生有着重要关系,根据易感基因的基因频率与影响效应的大小,可以大体上把遗传疾病分为两大类,一类为孟德尔遗传病,特点是基因频率低,有时低于1%,而影响效应大,如乳腺癌、阿尔茨海默症等[3-4].另一类疾病一般统称为复杂疾病,其特点是相关基因数量多,且有基因频率并不低,多不是极稀有变异,从单个基因看,影响效应大小不一,情况复杂,大体上呈现多基因微效,大多数慢性病属于这一类,如糖尿病、高血压、心血管疾病等[5-6].从基因组的角度考虑,有一些基因型与疾病发生相关,携带这些基因型将不利于人体健康,这些基因型,称之为疾病易感基因[7-8].本文针对T2DM的易感基因的相关研究进展、应用进行了总结及展望.
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长QT综合征发病机制研究新进展
长QT综合征(LQTS)是一种常于青少年发病的遗传性心律失常,迄今为止已发现20个致病基因.其中LQT1 ～3占约80％,致病基因分别为KCNQ1(IKs)、KCNH2(IKr)、SCN5A (Na),故关于基因筛查专家共识建议只筛查LQT1～3.在3个主要亚型中,目前研究多的是LQT2.主要涉及的机制有突变导致蛋白转运障碍、无义介导的mRNA衰减、翻译重启造成N端截短蛋白、影响PAS域蛋白折叠及与其他部分的相互关系、全长Kv11.1a异构体转换为C端截短的Kv1 1.1 a-USO等.也探讨了对应这些机制的基因特异性治疗策略.
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Jervell和Lange-Nielsen综合征发病机制与治疗策略
Jervell和Lange-Nielsen综合征(JLNS)是一种伴有耳聋的严重遗传性心律失常综合征.主要临床表现为先天性感觉神经性耳聋,以及包括QT间期延长和室性心律失常引起的晕厥甚至猝死等心脏症状.JLNS是一种隐性遗传疾病,它由位于KCNQ1或KCNE1的纯合突变或复合杂合突变引起,而这种突变会导致缓慢激活延迟整流钾通道IKs通道的功能大部分或完全失活,从而使心脏的复极过程时间延长,即QT间期的延长并引起相应的晕厥等心脏症状；同时,作为维持耳蜗螺旋器兴奋性的重要机制,IKs通道的失活也导致内淋巴液钾离子不足,从而引起感觉神经性耳聋.JLNS是一种预后较差的长QT综合征亚型,目前β受体阻滞剂是治疗JLNS的常规药物,但效果不佳,左心交感神经切除术以及植入式心律转复除颤器被证明能在一定程度上减少猝死率.
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钾离子通道β亚单位KCNE4对KCNQ1及HERG电流的影响
目的:研究钾离子通道β亚单位KCNE4对KCNQ1及HERG通道电流的影响.方法:构建离子通道细胞模型,单独表达基因KCNQ1、HERG,以及联合表达基因KCNQ1+ KCNE4、HERG+ KCNE4.采用全细胞膜片钳方法记录通道电流曲线,比较组间电流的大小及通道的动力学特征.采用免疫荧光细胞定位方法,检测KCNF4对通道蛋白表达的影响.结果:KCNF4与KCNQ1共表达显著减低KCNQ1通道电流.单独表达KCNQ1通道的细胞,膜电位+60 mV时,平均电流密度为(24±2.9)pA/pF,共表达KCNQ1+ KCNF4时,细胞电流密度降至(7.3±1.1) pA/pF.与KCNQ1电流相比,+40 mV时KCNQ1/KCNF4激活时间常数的快成分(Tfast)增加,但慢成分(Tslow)减慢,KCNQ1/KCNF4无尾电流产生,表明KCNE4参与了KCNQ1通道动力学的调整.单独表达KCNF4亚单位的细胞没有产生任何电流.当KCNF4与HERG共表达时,电流的大小、电流电压关系曲线及通道稳态激活曲线都与HERG通道无明显差异,电流密度为(26.7±3.9) pA/pF,半数激活电压(V1/2)为(-3.10±0.68)mV,斜率因子为8.89±0.33.从通道的失活时间常数以及失活后恢复时间常数与测试电压的关系曲线可见,KCNF4对HERG通道的动力学特征均无影响.免疫荧光染色结果显示,KCNF4没有影响KCNQ1蛋白的表达.结论:KCNF4亚单位可显著改变KCNQ1通道的电压敏感性,表现出抑制作用,KCNE4对KCNQ1蛋白在细胞膜上的表达及HERG通道电流均无影响.
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交感神经兴奋与1型长QT综合征(LQT1)
遗传性长QT综合征(LQTS)是一种严重危害人类健康的心律失常,其中1型长QT综合症(long QT syndrome type 1,LQT1)是由KCNQ1基因突变所致.KCNQ1基因编码心脏缓慢激活延迟性整流钾电流(IKs),离子通道(Kv7.1)的α亚基.KCNQ1基因发生突变,可以造成心脏复极主要外向电流之一的IKs通道功能受损,结果导致心肌细胞动作电位时程(APD)和心电图QT间隔延长.研究结果表明,LQT1患者发生的心脏意外事件通常与交感神经兴奋有关(例如运动或情绪激动),特别是游泳和潜水.本文就交感神经兴奋与LQT1的关系进行阐述,并对相关的预防、诊断与治疗措施进行总结.
关键词： 1型长QT综合症 KCNQ1 缓慢激活延迟性整流钾电流 交感神经兴奋 -
KCNE、KCNQ1与心性猝死的相关性研究进展
部分心性猝死由于缺乏明确的病理学改变,其鉴定工作一直是法医工作者的一大难题.近年来,与长QT综合征、心房颤动等致死性心律失常疾病相关基因(KCNE基因家族与KCNQ1)等研究逐渐增多.国内外研究发现KCNE和KCNQ1基因编码心肌钾离子通道,其基因异常可引起严重的心律失常,甚至导致心性猝死.因此,死后KCNE和KCNQ1的基因检测对于心性猝死鉴定具有重要意义.本文对KCNE、KCNQ1与心性猝死的相关性研究进展进行综述,希望能为法医学研究和实践提供参考.
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冠心病并发室性心动过速与KCNQ1-P448R的研究
目的 探索冠心病并发室速与KCNQ1的相关性研究.方法 收集冠心病并发室性心动过速患者的血样标本,通过候选基因筛查的方式,使用DNA直接测序法对KCNQ1进行筛查.结果 KCNQ1基因第10号外显子的第1343位点上C碱基突变为G碱基,导致编码的第448位氨基酸由脯氨酸突变为精氨酸,即KCNQ1-P448R,100例健康体检对照组中未发现该基因位点改变,提示可能是突变.结论 本实验发现1例基因突变的可能,即KCNQ1-P448R,但需进一步的功能学分析研究.
关键词： 室性心动过速 冠状动脉粥样硬化性心脏病 基因 KCNQ1
