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慢性房颤患者心房肌细胞钠通道的变化
目的 研究慢性房颤病人心房肌细胞钠通道电流特征及其基因表达.方法 膜片钳全细胞技术记录风湿性心脏病慢性房颤者和窦性心律者心房肌细胞钠通道电流;半定量反转录聚合酶链式反应测量心房肌细胞钠通道α亚单位基因(SCNSA)mRNA的表达.结果 (1)与窦性心律相比,慢性房颤病人钠通道电流密度和恢复动力学无改变,钠通道电压依赖性失活曲线向更正的方向偏移;(2)慢性房颤病人基因表达无改变.结论 慢性房颤病人心房传导速度的减慢不是由于钠通道电流的减小所致.
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致遗传扩张型心肌病房室伴传导阻滞的核纤层蛋白基因突变引起钠电流密度减小
目的 核纤层蛋白基因突变可以引起扩张型心肌病,其特点是以房室传导阻滞为首发症状,心脏扩张症状出现迟于电生理异常;患者猝死率高,死因常为恶性心律失常.传导阻滞和恶性心律失常常与钠通道障碍有关.方法 采用聚合酶链反应法制备相关LMNA突变体--E82K R644C和N195K.将突变和野生的LMNA突变体和SCN5A的cDNA共转到HEK293细胞,应用全细胞膜片钳技术记录通道电流.结果 相比于野生型,LMNA E82K明显降低HEK293细胞钠电流密度LMNA(86.19±9.36pA/pF,n=30 vs.155.73±19.09pA/pF,n=47;P=0.001).LMNA R644C无明显影响.结论 核纤层蛋白导致的钠电流密度减小可能是核纤层蛋白突变致心脏传导阻滞的机制之一.
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中国汉族人群SCN5A基因H558R、P1090L、4299+53T＞C及D1819D的多态性研究
目的 了解中国汉族人群SCN5A基因单核苷酸多态性少见等位基因频率分布情况.方法 在社区体检人群中选择126例作为研究对象,采用限制性片段长度多态性分析(RFLP)对SCN5A基因的H558R、P1090L、4299+53T＞C及C5457T(D1819D)多态位点进行基因型鉴定,并随机选取样本采用ABI 3700毛细血管电泳进行序列测定验证酶切结果 .结果 SCN5A H558R、P1090L、4299+53T＞C及C5457T(D1819D)在中国汉族人群中的少见等位基因频率分别为11.1%、5.2%、28.2%及31.8%,与日本及国人先前的研究结果不尽相同.结论 SCN5A基因的单核苷酸多态性存在种族差异.
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心源性猝死相关基因 SCN5A的研究进展
SCN5A是钠通道α-亚基的编码基因,近年来的研究表明,SCN5A与长QT间期综合征(long QT syndrome,LQTs)、Brugada综合征(brugada syndrome,BS)以及进行性家族性心脏传导阻滞Ⅰ型(progressive familial heart block,type Ⅰ,PFHB Ⅰ)有关.现仅就近年来有关研究进展综述如下.
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硒对异丙肾上腺素致损伤大鼠心肌SCN5A基因表达的影响
目的研究异丙肾上腺素(ISP)致大鼠心肌损伤模型中,编码电压门控Na+通道α亚单位基因SCN5A表达的变化,以及硒对其表达的影响.方法24只Wistar大鼠雌雄各半,随机分为3组,即对照组、ISP组、硒+ISP组.测定心肌丙二醛(MDA)的水平;采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和Westem-blot方法检测心肌SCN5A基因的表达变化.结果与ISP组比较,硒+ISP组MDA显著降低(P＜0.05),但高于对照组(P＜0.05);ISP组SCN5A基因mRNA和蛋白的表达均较对照组显著增加,而硒+ISP组降低其表达.结论异丙肾上腺素可使心肌SCN5A基因mRNA和蛋白的表达显著增高;硒对异丙肾上腺素致大鼠心肌损伤有保护作用并能逆转ISP引起的SCN5A基因表达的改变.
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低氧对大鼠心肌细胞蛋白激酶A活性与SCN5A基因表达的影响
目的 研究低氧对培养大鼠心肌细胞蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)与SCN5A基因表达的影响.方法 将原代培养的大鼠乳鼠心肌细胞随机分为5组:对照组、低氧(5%CO2+2%O2+93%N2)培养1h组、6h组、12h组和24h组,利用非放射性方法测定各组细胞内PKA活性,利用RT-PCR和Western blot等方法检测各组SCN5A基因表达情况.结果 各组PKA活性:低氧1h组和低氧6 h组高于正常组(P<0.01),低氧12 h组和24 h组低于正常组(P<0.01).SCN5A mRNA相对表达量与蛋白质表达量:低氧1h组和低氧6h组显著高于对照组;低氧12 h组和低氧24 h组显著低于对照组.结论 低氧对培养细胞内PKA活性与SCN5A基因的表达有一定调节作用,且对PKA的作用早于对SCN5A基因表达的作用,PKA可能参与影响大鼠心肌细胞缺氧后SCN5A基因的表达.
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大鼠胚胎期心脏Na+通道基因SCN5A的表达
目的 研究大鼠胚胎发育过程中,编码心肌组织电压门控Na+通道α亚单位SCN5A基因mRNA的表达和蛋白定位.方法 大鼠胚胎期分7个时间点(E12.5-P1),提取心脏总RNA,RT-PCR和免疫组化方法分别检测SCN5A基因mRNA表达和蛋白定位.结果 大鼠胚胎发育期SCN5A基因mRNA表达呈动态模式,E12.5d(0.425±0.012)表达少,E13.5d(0.532±0.012)和E14.5d(0.665±0.119)相对增加,E15.5d达到高峰(1.08±0.01),E17.5d(0.870±0.035)与E19.5d(0.855±0.057)相比略有降低,无显著性差别,提示胚胎发育后期表达量趋于平衡.出生后一天(P1)表达量(0.751±0.041)较胚胎期表达显著降低.除E17.5d与E19.5d比较无统计学意义外(P＞0.05),其余组间比较均有统计学意义(P＜0.001).免疫组化结果显示,SCN5A蛋白表达高峰及在左、右心室肌及室间隔中表达持续时间各不相同,胚胎早期SCN5A蛋白在不同心腔表达相对均匀,后期在心外膜和心室左、右束支位置表达增强.结论 SCN5A基因与大鼠胚胎心脏传导系统发生及其功能相关,Na+电流是形成胚胎发育中期心肌动作电位的主要成分.
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克山病患者SCN5A基因突变的研究
目的 通过观察正常人和克山病患者心脏Na+通道基因SCN5A第28外显子的结构,探讨SCN5A基因突变与克山病发病的分子生物学机制.方法 提取正常人和克山病患者的DNA,通过聚合酶链反应(PCR)对正常人和克山病患者的DNA进行扩增,并采用PCR-SSCP法检测克山病患者SCN5A基因28外显子的碱基序列.结果 通过PCR-SSCP方法在克山病患者的SCN5A基因28号外显子处发现与正常人不同的单链条带,即克山病患者的28号外显子存在突变.结论 克山病患者心肌Na+通道基因SCN5A的结构与正常人存在差异,SCN5A基因突变可能是导致克山病患者对环境因素易感性增加的因素之一.
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Brugada综合征——遗传基础和致心律失常机制
约15%-20%Brugada综合征患者存在钠通道基因(SCN5A)α亚单位上的突变.自Chen等首次报道以来,已确定超过100种SCN5A的突变,更多的突变正被定期地加到目录中.除了钠通道本身突变外,调节钠通道功能的基因突变也与Bmgada综合征有关.
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SCN5A基因A1673G多态性与孤立阵发房颤的关联研究
目的 中国汉族人群中SCN5A基因A1673G多态与孤立阵发房颤的相关性.方法 选取汉族孤立阵发房颤患者120例为观察组,以健康汉族人群120例为对照组,采用限制性片段长度多态性分析(RFLP),对SCN5A基因A1673G的多态位点进行基因型鉴定,并随机挑选样本进行测序,检验其可靠性.结果 SCN5A基因A1673G多态位点在中国汉族人群孤立阵发房颤患者和正常组比较,基因型频率符合Hardy-Weinberg平衡定律;A1673G多态的基因型频率在两组间差异有统计学意义(P<0.05),房颤患者G等位基因高于正常组;GG基因型对房颤患者有明显影响(P<0.05).结论 SCN5A基因变异可能与中国汉族人群孤立阵发性房颤相关.
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SCN5A等位基因性心律失常
近年来的研究表明,多种心电疾病与SCN5A基因的突变相关,这组疾病包括:①3型长QT间期综合征;②Brugada综合征;③特发性室颤;④进行性心脏传导障碍;⑤婴儿猝死综合征;⑥其他:心房静止、病窦综合征、钠离子通道重叠综合征等.有学者将上述疾病统称"SCN5A心电疾病"或"钠离子通道疾病".基于这组疾病临床表现都有恶性室性心律失常或猝死,同一基因在遗传学存在不同位点的突变,因而,"等位基因性心律失常"的名称似乎更能强调这组疾病基因型与表现型之间的关联."等位基因性心律失常"是指引起心律失常的遗传学致病基因(主效基因)位于同一基因,但是突变的位点不同,并有相同或相似临床表现的一组疾病.
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低氧导致培养心肌细胞Na+通道基因SCN5A mRNA表达改变
目的研究低氧培养大鼠心肌细胞Na+通道基因SCN5A mRNA表达的变化,并探讨其与丙二醛(Malondialhyde,MDA)含量及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性的关系.方法培养大鼠心肌细胞,检测各组培养液氧分压.用RT-PCR检测SCN5A mRNA表达,检测培养液MDA含量和细胞SOD活性.结果与对照组相比:SCN5A mRNA相对表达量低氧1 h和6 h组显著增高(P＜0.001)、低氧12 h和24 h组显著降低(P＜0.001);MDA含量显著增高而SOD活性显著降低.结论心肌细胞Na+通道基因SCN5A在低氧1 h和6 h mRNA表达上调,而在低氧12 h和24h mRNA表达下调,且与脂质过氧化和SOD相关.
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SCN5A基因H558R位点多态性与新疆地区维吾尔族心房颤动的相关性研究
目的:探讨新疆地区维吾尔族心房颤动(房颤)与SCN5A基因H558R位点多态性的关系.方法:以维吾尔族房颤患者100例作为房颤组,以维吾尔族非房颤患者100例作为对照组,提取外周血DNA,运用聚合酶链反应(PCR)及DNA测序技术检测SCN5A基因H558R位点基因型及等位基因频率,并采用Logistic回归分析房颤与危险因素的关系.结果:SCN5A基因H558R位点AA、AG.GG基因型频率在房颤组中分别为0.57(57/100)、0.41(41/100)和0.02(2/100),在对照组中分别为0.74(74/100)、0.23(23/100)和0.03(3/100)(均P＜0.05).房颤组AG基因型频率及G等位基因频率明显高于对照组(均P＜0.05).Logistic回归分析显示,AG十GG基因型与房颤发病有关联(OR=2.373,95％CI:1.217～4.629,P=0.011).结论:新疆地区维吾尔族房颤的发生可能与SCN5A基因H558R位点多态性相关,SCN5A基因H558R位点G等位基因可能是维吾尔族房颤患者遗传易感性的独立危险因子.
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一个房室传导阻滞家系心脏钠离子通道α亚单位基因检测
目的 研究一个房室传导阻滞(AVB)家系心脏钠离子通道α亚单位基因(SC N5A)的遗传变异情况.方法 收集一个AVB家系的临床资料,采用聚合酶链反应及直接测序法对该家系进行SCN5A检测,对新发现的错义突变位点在家系外103例健康对照者中进行单链构象多态性分析.结果 在AVB家系先证者中检测到了2个单核苷酸多态位点和1个外显子遗传变异,分别为c.87G＞A(A29A)、c.5457T＞C(D1819D)、c.3002T＞A(L1001Q).c.87G＞ A(A29A)和c.5457T＞ C(D1819D)是已经报道过的多态位点.c.3002T＞ A(L1001Q)是新发现的错义突变位点,位于第17号外显子,碱基的变异导致第1001位氨基酸由谷氨酰胺代替亮氨酸,家系中有5名成员携带c.3002T＞A,但是103名健康对照者中未发现该变异.结论 在一个AVB家系中发现了SCN5A基因新的遗传变异c.3002T＞ A( L1001 Q).
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国人确诊及疑似Brugada 综合征患者SCN5A基因变异筛查
目的 探讨国人Brugada综合征(BrS)患者及疑似者中SCN5A基因变异情况.方法 对5例确诊和12例疑似BrS 患者及部分家属进行临床分析并随访,用直接测序法检测SCN5A基因多态/突变情况.结果 在 1例确诊者中发现R1913C错义突变;在17例患者中共发现10种单核苷酸多态性(SNPs)位点,分别为G87A、703+130G>A、1141-3C>A、A1673G、G3578A、3840+73G>A、4245+81G>T、4245+82A>G、4299+53T>C 、T5457C.其中在1例疑似患者中发现的位点4245+81G>T为首次报道.结论 首次在BrS 患者中发现R1913C突变;同时在一例疑似患者中发现了1种新SNP 4245+81G>T.
关键词： 心血管病学 Brugada综合征 SCN5A 突变 单核苷酸多态性 -
心脏SCN10A:从分子到临床
心脏钠通道主要由SCN5A基因编码,其电流的慢失活成分称之为晚钠电流,在多种病理及其他异常情况下的增加可导致心律失常的发生.而在神经系统由SCN10A编码的钠通道,其分子结构与调控方式虽与前者有一定的差异,但目前发现它也可能存在于心脏,且主要分布于传导组织中.电生理及药理学研究发现SCN10A编码的钠通道的激活和失活均较慢,推测可能参与了晚钠电流的组成,此外SCN10A的基因多态性还与PR间期及QRS波时限有关.因此它可能是心律失常发生的另一个潜在因素,亦可能是今后治疗心律失常的一个新靶点.
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Brugada综合征与SCN5A基因突变的研究进展
Brugada综合征是特发性室颤的一种特殊类型,是常染色体不完全性遗传疾病,其发病相关联SCN5A基因编码心肌钠通道.本文综述了国内外关于Brugada综合征中SCN5A基因突变的电生理报道,探讨了Brugada综合征与SCN5A基因突变编码的通道电生理特性之间的联系.
关键词： Brugada综合征 SCN5A 特发性室颤 -
iPSC在心脏钠离子通道疾病发病机制中的研究进展
诱导多能干细胞(iPSC)为疾病个体特异性发病机制的研究提供了新的模型及思路.本文简介了iPSC的制备和iPSC源性心肌细胞的分化技术,以及病人特异性iPSC源性心肌细胞模型在SCN5A基因突变引起的心脏钠离子通道疾病的发病机制研究中的进展.
关键词： iPSC源性心肌细胞 SCN5A 心脏钠离子通道疾病 发病机制 -
遗传性长QT综合征HERG基因及SCN5A基因新突变
目的:研究长QT综合征患者基因突变、致病机制及其与临床表型之间的关系.方法:分析长QT综合征患者的临床表脱、心电图特点,应用聚合酶链式反应(PCR)扩增长QT综合征的常见突变基因KCNQ1,HERG,SCN5A的全部外显了及外显子与内含子连接部位,DNA直接测序检测基因突变位点.应用实时定量PCR方法测定一个家系的成员基因表达量,以探讨其可能的致病机制.结果:在5个长QT综合征家系中,发现2个HERG基因突变位点及1个SCN5A基因突变位点,分别为HERG基因C1848A、G1120T和SCN5A基因G638T.其中HERG基因C1848A突变引起616位酪氨酸转变为终止密码子(Y616X),G1120T突变引起374位缬氨酸转变为苯丙氨酸(V374F);SCN5A基因G638T突变引起213位甘氨酸转变为缬氨酸(G213V).HERG基因Y616X突变患者家族成员外周血mRNA表达量分析,发现其HERG基因mRNA表达量明显低于无突变者.结论:发现3个长QT综合征相关的基因新突变位点,两个突变位于HERG基因,另一个位于SCN5A基因.基中HERG基因无义突变Y616X引起mRNA表达量减少,可能受无义突变介导的RNA降解(Nonsense Mediated Decay,NMD)机制有关,从而引起较轻微的临床症状.
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SCN5A基因突变与青壮年猝死综合征
青壮年猝死综合征(SUNDS)的病因迄今不明.随着分子遗传学和心脏离子通道研究的深入,SCN5A基因突变已被确定为Brugada综合征、3型长QT间期综合征的重要病因.本文综述文献,结合项目组研究,介绍SCN5A基因突变与SUNDS发生的相关性.
