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CXCL12-CXCR4/CXCR7轴信号传导通路与肿瘤细胞生物学特性的关系
越来越多的研究表明CXCR4与CXCR7在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要作用,CXCR4与CXCR7作为G蛋白藕联受体介导的信号传导通路及其在胞内激化级联信号通路与肿瘤发生发展的分子机制有密切关系.本文将对它们各自介导的信号通路及其在胞内的级联信号通路与肿瘤细胞的生长、增殖、黏附和迁移等生物学特性的关系进行综述.
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基质细胞衍生因子-1α／CXCR4／CXCR7轴对骨髓间充质干细胞迁移的影响
目的：探讨基质细胞衍生因子-1α（ SDF-1α）受体CXCR4、CXCR7在骨髓间充质干细胞（ BMSCs ）中蛋白和 mRNA 的表达；及 SDF-1α／CXCR4／CXCR7轴对 BMSCs 迁移作用的可能机制。方法体外培养大鼠BMSCs，流式细胞术鉴定细胞表面抗原CD29、CD44和CD34。应用CXCR4特异性拮抗剂AMD3100及CXCR7中和抗体分别阻断CXCR4及CXCR7，通过 Western blotting 和RT-PCR分别检测BMSCs 蛋白和mRNA的表达变化；Transwell法检测细胞迁移能力。本次实验分为单纯BMSCs组（ A）、AMD3100预处理BMSCs组（ B）、CXCR7中和抗体预处理BMSCs组（ C）及AMD3100＋CXCR7中和抗体预处理BMSCs组（ D）。结果经鉴定第3代大鼠BMSCs中CD29和CD44均呈阳性表达，而CD34表达阴性。 BMSCs中CXCR4、CXCR7蛋白和mRNA均有表达。与A组相比，B组及D组CXCR4及CXCR7蛋白表达明显受到抑制（P＜0．05），C组只有CXCR7蛋白表达降低（P＜0．05）；各组CXCR4 mRNA和CXCR7 mRNA的表达差异均无显著性。 SDF-1α可以诱导BMSCs迁移，与0μg／L组相比，10μg／L组和100μg／L组穿膜细胞数均显著增多（P＜0．01），与10μg／L组相比，100μg／L组穿膜细胞数亦明显增多（P＜0．01）；AMD3100和CXCR7中和抗体均能抑制BMSCs的迁移作用（P＜0．05），当两者同时作用时，抑制效应更为显著（ P＜0．05）。结论 BMSCs共表达CXCR4、CXCR7蛋白及mRNA；BMSCs的迁移具有SDF-1α浓度依赖性；SDF-1α／CXCR4／CXCR7轴介导BMSCs的迁移作用，CXCR4受体和CXCR7受体对BMSCs的迁移可能具有协同促进作用。
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CXCR7在急性单核细胞白血病中的表达及对THP-1细胞功能的影响
目的:探讨基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α)受体CXCR7在急性单核细胞白血病(AML-M5)中的表达,及其对急性单核细胞白血病细胞系THP-1增殖、凋亡和侵袭能力的影响.方法:应用流式细胞术、Western blot、RT-PCR分别检测初诊AML-M5患者和正常人外周血单个核细胞(PBMNC)及THP-1细胞CXCR7蛋白和mRNA表达.CCK8法、Annexin V/PI标记法和Transwell法观察CXCR7对THP-1细胞体外增殖、凋亡和侵袭的作用.结果:在初诊AML-M5患者PBMNC幼稚细胞表面CXCR7表达高于正常对照(P＜0.05),在THP-1细胞表面CXCR7也有高表达;THP-1细胞和AML-M5患者PBMNC中CXCR7蛋白和mRNA水平均明显高于正常对照(P ＜0.05);SDF-1α刺激可增高THP-1细胞增殖活性,但这种增殖活性可被CXCR7抗体抑制(P ＜0.01);CXCR7抗体不影响THP-1细胞凋亡(P＞0.05);CXCR7抗体可明显抑制SDF-1α诱导的THP-1细胞侵袭能力(P＜0.01).结论:CXCR7在急性单核细胞白血病患者及THP-1细胞中均有高表达,并参与细胞增殖和侵袭,阻断CXCR7表达有可能降低急性单核细胞白血病的浸润风险.
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蛋白CXCR7的发现及其作用
CXCR7,以前称为RDC1,1989年从狗甲状腺cDNA库筛选出来的,初报道是一个具有血管活性肠肽(VIP)的受体,接着被确定为与降钙素基因相关肽结合的受体,后来又认为与肾上腺髓质素结合,然而这些定论终都被否决了.事实上,RDCI与已知的一些趋化因子受体有高度相似序列,故属于G蛋白耦联受体(G-protein coupled receptor,GPCR)的亚族[1].然而因为不知道或者认为没有配体故一直将RDC1归类为孤儿GPCR[2].
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趋化因子受体CXCR7在结直肠肿瘤中的表达及其临床意义
结直肠癌的发病率和病死率逐年上升,且有年轻化趋势,早期症状隐匿,而且临床上超过一半患者手术前就已有了微小转移.侵袭和转移是恶性肿瘤的重要生物学特征,是肿瘤患者致死的主要原因.许多生理、病理过程中,趋化因子引导细胞定向运动,趋化因子形成浓度梯度调控细胞的运动路径.肿瘤细胞能分泌趋化因子受体,并与趋化因子浓度梯度相应答,这种现象可能与肿瘤的生长和扩散有关[1-2].
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CXCL12-CXCR4/CXCR7趋化因子轴在肿瘤中的研究进展
近年来，多种研究表明CXCR4与CXCR7在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要作用， CXCL12-CXCR4/CXCR7趋化因子轴与肿瘤生长和转移的关系引起人们的关注。本文对 CXCL12-CXCR4/CXCR7在肿瘤中的表达、促进肿瘤增殖、侵袭转移及与肿瘤干细胞相关性等方面作一综述，提示CXCL12-CXCR4/CXCR7轴可成为抗肿瘤药物治疗的新靶点。
关键词： 受体 CXCR4 CXCR7 趋化因子CXCL12 肿瘤 -
趋化因子受体 CXCR7在人早孕期滋养细胞和蜕膜基质细胞的表达
目的研究趋化因子受体CXCR7在人早孕期母-胎界面的表达特征。方法收集人早孕期绒毛与蜕膜组织，免疫组织化学技术分析趋化因子受体CXCR7及CXCR4在母-胎界面的表达情况；分别分离培养人早孕期滋养细胞及蜕膜基质细胞，免疫细胞化学技术分析CXCR7和CXCR4在两种细胞的表达。结果人早孕期绒毛与蜕膜组织及体外分离培养的人早孕期滋养细胞、蜕膜基质细胞均可观察到特异性CXCR7和CXCR4阳性染色，但两种细胞CXCR7染色强度（平均光密度值）均略低于CXCR4，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论人早孕期滋养细胞及蜕膜基质细胞共表达趋化因子受体CXCR7和CXCR4，提示CXCR7可能在母-胎免疫微环境形成中也起重要作用。
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趋化因子受体CXCR7通过VEGF促进胃癌生长
目的 探讨CXCR7对人胃癌细胞株SGC-7901生长的影响,并研究阻断CXCR7对胃癌肿瘤生长的影响.方法 利用RNA重组质粒技术,构建CXCR7的siRNA慢病毒表达载体,转染人胃癌细胞株SGC-7901,评价沉默CXCR7的SGC-7901细胞在黏附、侵袭、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的分泌及血管新生方面的影响;运用免疫组化和免疫荧光双染检测人胃癌组织中CXCR7在血管内皮的表达情况;同时运用动物实验靶向抑制CXCR7检测对胃癌生长的影响,运用CD31染色显示肿瘤新生血管,揭示CXCR7与血管密度的关系,同时运用PCR检测VEGF的含量.结果 在体外,CXCR7促进SGC-7901细胞的黏附、侵袭和VEGF的分泌;免疫组化和免疫荧光双染显示CXCR7能够表达在人胃癌组织的血管内皮细胞上;在鼠体内,CXCR7的阻滞剂CCX711能够抑制肿瘤的生长(体积F=5.487,P=0.047;重量F=5.364,P=0.049)和血管新生(F=6.438,P=0.035)并能够减少VEGF的分泌(F=87.211,P=0.000).结论 CXCR7能够促进胃癌细胞SGC-7901的黏附、侵袭和血管新生,靶向阻滞CXCR7可以减少血管新生,阻止胃癌的生长,为胃癌的治疗提供一个潜在的作用靶点.
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CXCL12，CXCR4及CXCR7表达检测对乳腺癌患者疾病预后意义探讨
目的：探讨乳腺癌患者肿瘤组织中CXCL12，CXCR4和CXCR7 mRNA表达情况在肿瘤转移和疾病预后中的价值。方法采用定量PCR方法检测115例乳腺癌，临近正常组织及乳腺癌肿瘤转移患者颈部淋巴结样本中CXCL12，CXCR4和CXCR7 mRNA表达情况。随访资料采用Kaplan-Meier生存分析，对影响生存质量的因素进行多重变量Cox回归分析。结果与正常组织相比，乳腺癌组织中CXCR4和CXCR7表达明显增加，差异均有统计学意义（P﹤0.001），两种组织中CXCL12的表达差异无统计学意义（P﹥0.05）；CXCL12在肿瘤原发部位和淋巴结转移部位的表达差异有统计学意义（P﹤0.05），转移瘤的CXCR4和CXCR7表达均增加（P﹤0.05）。Kaplan-Meier生存分析结果表明，与CXCR4和CXCR7低表达患者相比，高表达患者的总生存率较低（P﹤0.05）。Cox回归模型显示，CXCL12、CXCR4和CXCR7表达均为影响乳腺癌患者生存情况的独立因素。结论本研究结果表明CXCL12、CXCR4和CXCR7 mRNA表达在乳腺癌患者肿瘤发展和转移中发挥重要作用，可以作为乳腺癌患者疾病预后的生物标志物。
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SDF-1/CXCR4/CXCR7与白血病的研究进展
基质细胞衍生因子(stromal cell derived factor 1,SDF-1)也称为CXCL12(C-X-C chemokine ligand 12)是一类具有趋化活性的细胞因子,能调控多种生物学过程包括心脏与神经发育、干细胞运动、血管形成及肿瘤发生.历来认为趋化因子CXCL12与其唯一的特异性受体CXCR4结合所形成的CXCL12/CXCR4生物学轴在多种肿瘤的生长、侵袭、转移中都发挥着重要作用[1],但Burns JM等[2 ]研究发现CXCL12尚存在CXCR7这一新受体,并认为CXCR7对肿瘤进程也有潜在作用.近年来,相继有文献报道了SDF-1/CXCR4、SDF-1/CXCR7在白血病的表达情况及相关作用.
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CXCR7在急性肝衰竭大鼠肝组织中的表达及意义
目的 探讨急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)大鼠肝组织内趋化因子受体7(chemokine acceptors,CXCR7)的表达变化及意义.方法 36只雄性SD大鼠随机分为正常对照组和急性肝衰竭(ALF)组,ALF组同时腹腔注射D-氨基半乳糖(D-galactosamine,D-GaIN)和脂多糖(D-galactosamine,LPS)诱导模型建立,分别于注射后2、6、12、24、48h留取血清及肝组织；采用HE染色,光学显微镜下观察肝组织病理变化；采用RT-PCR、Western blot法检测CXCR7 mRNA及CXCR7蛋白质表达水平；同时检测血清ALT、AST水平；统计处理采用LSD检验和Dunnet’s T检验.结果 ALF组24、48h时肝组织病理呈现大量炎性细胞浸润和明显坏死；ALF组血清ALT、AST水平于24h达高峰且分别明显高于正常组(4670.667±372.436U/L、30.667±3.670U/L;4930.333±81.158U/L、67.667±8.140U/L,P＜0.01)；在2、6、12、24、48h时,ALF组CXCR7 mRNA与β-肌动蛋白(β-actin)吸光度比值分别为1.106 ±0.017、1.231±0.014、1.249±0.013、1.159 ±0.014、1.095±0.028,各时间点与正常组比较差异均有统计学意义(P ＜0.05)；CXCR7蛋白与GAPDH灰度值比值分别为0.520±0.011、0.536±0.007、0.587±0.005、0.712±0.004、0.579±0.098,各点与正常组比较差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 成功诱导ALF大鼠模型建立,ALF时CXCR7mRNA及CXCR7蛋白质表达可能在肝组织损伤过程中发挥重要作用.
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趋化因子受体 CXCR7及其配体 CXCL12、CXCL11与非小细胞肺癌关系
趋化因子受体 CXCR7及 CXCL12、CXCL11在生物体中发挥重要作用，尤其在肿瘤细胞生长、增殖、侵袭、转移等过程中的作用成为近年来的研究热点之一。本文就 CXCR7、CXCL12、CXCL11的理化和生物学特性及其在非小细胞肺癌中的研究进展和意义进行综述。
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CXCR7和 MMPs与胶质瘤关系研究进展
胶质瘤是临床上常见具侵袭性的颅内肿瘤，具体发生机制不清，传统的治疗方法效果不佳。国内外除手术外，行放、化疗、中医药等治疗，虽然大大提高了患者的生存率，但效果不是特别理想。近年来随着分子病理学的发展，对胶质瘤细胞的表面受体、趋化因子、生长因子、癌基因、抑癌基因等的变化及其引起的信号转导和效应都有了进一步的认识，越来越多的研究表明，趋化因子及基质金属蛋白酶在胶质瘤的发生和发展过程中发挥着重要的作用，其中趋化因子受体CXCR7及其配体CX-CL12与胶质瘤的发生发展存在密切关系，以及基质金属蛋白酶与胶质瘤的发生发展存在密切关系，在胶质瘤的发生发展过程中趋化因子又与基质金属蛋白酶存在一定关系。下面就CX-CR7、MMPs与胶质瘤的血管生成、增殖与侵润、及抑制胶质瘤细胞的凋亡和治疗方面的研究进展做一综述。
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CXCR7在人脑胶质瘤中的表达及意义
①目的 探讨CXCR7蛋白及CXCR7mRNA的表达水平与人脑胶质瘤病理分级之间的关系.②方法 采用SP免疫组织化学及原位杂交方法检测60例胶质瘤肿瘤组织以及30例非肿瘤脑组织中CXCR7蛋白、CXCR7mRNA及的表达.③结果 CXCR7蛋白及CXCR7mRNA在非肿瘤组未见表达.CXCR7蛋白在60例的胶质瘤组织中的阳性表达为43例,其中在胶质瘤Ⅰ～Ⅱ级、Ⅲ、Ⅳ级组中阳性表达率为50％、74.1％、94.7％,其中Ⅰ～Ⅱ级与Ⅳ级组,Ⅲ、Ⅳ级组比较(P＜0.05).CX-CR7mRNA在60例病理切片中有40例阳性表达,Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤阳性表达率为40％、66.6％、94.7％,其中工～Ⅱ级与Ⅳ级组比较(P＜0.05).④结论 CXCR7蛋白、CXCR7mRNA的阳性表达随着胶质瘤的病理分级升高而递增,与其发生、发展密切相关.
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CXCL12及其受体与肿瘤生物学关系研究
近年愈多研究表明CXCL12及其受体(CXCR4/CXCR7)在恶性肿瘤发展过程中发挥重要作用,CX-CR4/CXCR7作为G蛋白偶联受体介导信号转导通路与密切相关.就CXCL12及其特异性受体在不同恶性肿瘤中激活相关信号转导通路的生物学特性关系研究作一综述.
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siRNA干扰CXCR7表达对人膀胱癌RT4细胞增殖的影响
目的 探讨靶向抑制CXCR7基因表达对人膀胱癌RT4细胞增殖的影响,初步分析其作用机制.方法 采用小干扰RNA(Small interfering RNA,siRNA)干扰技术沉默人膀胱癌RT4细胞中CXCR7基因的表达,分别采用qRT-PCR和Western blot检测siRNA的靶向沉默效果.通过CCK-8增殖实验研究CXCR7抑制对RT4细胞增殖的影响.通过Western blot检测RT4中Akt通路关键因子Akt、p-Akt、Bad及pBad的表达,初步探讨CXCR7抑制调控RT4细胞增殖的分子机制.结果 qRT-PCR和Western blot检测结果显示,转染CXCR7 siRNA质粒可显著抑制RT4细胞中CXCR7mRNA和蛋白表达.CXCR7干扰组细胞生长速度被显著抑制(P＜0.05),CXCR7干扰组细胞中pAkt及pBad表达水平较对照组显著减少(P＜0.05).结论 siRNA干扰靶向抑制CXCR7表达抑制RT4细胞的增殖,可能与其抑制Akt信号通路有关.
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甲状腺乳头状癌组织中CXCR7 mRNA和蛋白表达的生物学意义
目的 研究甲状腺乳头状癌组织中趋化因子受体CXCR7 mRNA和蛋白的表达,探讨其表达在甲状腺乳头状癌发生、发展中作用.方法 采用实时荧光定量PCR和Western blot检测79例甲状腺乳头状癌和癌旁组织标本中CXCR7 mRNA和蛋白的表达,分析CXCR7表达与临床病理特征之间的相关性.结果 甲状腺乳头状癌组织中CXCR7 mRNA和蛋白的表达水平分别为1.61±0.80和1.101 4±0.693 8,明显高于癌旁组织的0.74±0.45和0.092 7±0.096 1(均P＜0.05).CXCR7 mRNA和蛋白的表达与甲状腺乳头状癌淋巴结转移相关,淋巴结转移组中CXCR7 mRNA和蛋白表达水平分别为1.87±0.72和1.444 3±0.671 0,明显高于非淋巴结转移组的1.30±0.79和0.691 7±0.463 9(均P＜0.05);CXCR7蛋白表达与TNM分期相关,Ⅲ～Ⅳ期中CXCR7蛋白表达为1.534 1±0.673 2,明显高于Ⅰ～Ⅱ期的0.954 6±0.642 1 (P＜ 0.05).结论 CXCR7高表达与甲状腺乳头状癌的淋巴结转移、分期相关,参与了甲状腺乳头状癌的发生、发展.
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CXCR7分子对人早孕滋养细胞的调节作用
目的:已有研究表明CXCL12/CXCR4信号途径以自分泌的方式在人早孕滋养细胞增殖和信袭中发挥重要作用,探讨CXCL12的第二受体CXCR7信号对人早孕滋养细胞活力和侵袭功能的调节作用.方法:采用RT-PCR、免疫组化分析CXCR7在人早孕滋养细胞的表达;采用MTT和Transwell侵袭试验分别分析CXCL12/CXCR7信号途径对人早孕滋养细胞活力和侵袭功能的作用.结果:人早孕滋养细胞表达CXCR7分子,外源性给滋养细胞株HTR-8/Svneo添加anti-CXCR4(20 μg/ml)和anti-CXCR7(10 μg/ml)的中和性抗体后,均能显著抑制滋养细胞的增殖和侵袭能力.结论:人早孕滋养细胞表达CXCR7,通过CXCR7信号升调节滋养细胞的增殖和侵袭,其原因可能是与CXCR4形成二聚体共同参与CXCL12的信号传递.
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趋化因子受体CXCR 7在非小细胞肺癌中的表达及意义
目的：探讨非小细胞肺癌组织中趋化因子受体 CXCR7的表达及其临床意义。方法采用免疫组织化学法检测经外科手术切除的86例非小细胞肺癌组织及34例癌旁组织标本中 CXCR7的表达情况。结果全部非小细胞肺癌组织均异常表达CXCR7，高表达率达52．3％（45／86），在对照组中CXCR7均为阴性表达。CXCR7在有淋巴结转移组的高表达率为62．96％（34／54），在无淋巴结转移组的高表达率为34．38％（11／32），两者差异有统计学意义（P＜0．05）；CXCR7的高表达率均随TNM分期的增高而逐渐增高，且Ⅱ、Ⅲ期的高表达率明显高于Ⅰ期，差异有统计学意义（P＜0．05）。结论 CXCR7高表达与非小细胞肺癌的淋巴转移及临床分期相关，提示 CXCR7与非小细胞肺癌的发生发展存在相关性。
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CXCR7在胶质瘤中的表达及其与预后的相关性
目的：探讨CXCR7在胶质瘤中的表达及其与预后的相关性。方法收集89例不同病理级别胶质瘤，应用免疫组化方法检测 CX－CR7在胶质瘤中的表达。结果23例患者的 CXCR7呈强阳性染色（），24例呈中度阳性染色（），17例呈弱阳性染色（＋），25例呈阴性染色（－），且CXCR7在胶质瘤组织中的表达与胶质瘤的病理级别呈正相关。较强的 CXCR7染色患者的存活时间较短。结论 CXCR7可以做为胶质瘤病理级别分类及预后判断的生物学标记物。
