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西妥昔单抗治疗胃肠肿瘤的研究进展
大多数人类上皮癌存在明显的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)及其家族生长因子的功能性激活.EGFR的过表达通常与较晚的癌症病期、较差的预后以及对化疗较不敏感相关.西妥昔单抗是抗EGFR的人鼠嵌合单克隆抗体,通过阻断EGFR通路信号转导以及抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞.Ⅲ期临床研究已证实,在发生转移的结直肠癌患者中,西妥昔单抗联合伊立替康作为一线或二线治疗,或者用于伊立替康耐药患者的治疗,均可提高疗效.目前有关西妥昔单抗治疗胃癌的临床资料只有少量Ⅱ期临床试验结果.西妥昔单抗临床应用所面临的巨大挑战之一就是如何选择合适的患者.已有研究证实,皮疹和K-ras基因突变状态与西妥昔单抗的疗效相关.然而,现有数据大多来自于回顾性分析和亚组分析的结果,因此亟需开展设计良好的前瞻性试验以验证上述结果,并探索相应策略以克服西妥昔单抗的耐药性.
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胰腺癌患者外周血游离K-ras基因突变检测的临床意义
目的:通过检测胰腺癌患者外周血中游离K-ras基因突变,探索无创性胰腺癌诊断的新方法.方法:采用两步法聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)技术,部分样本行DNA直接测序确证,检测胰腺良性病变患者(11例)血浆、恶性病变患者(30例)血浆及肿瘤组织K-ras基因的突变情况.对照组为8例慢性胰腺炎和3例胆石症患者.结果:胰腺癌和慢性胰腺炎病例外周血K-ras基因突变率分别为60.0%(18/30) 和12.5%(1/8),3例胆石症未见K-ras基因突变.其中肿瘤组织K-ras基因突变阳性病例外周血检测阳性率为69.6%(16/23).结论:胰腺癌患者外周血游离K-ras基因突变的检测有助于胰腺癌的无创性诊断.
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人胰腺癌组织K-ras,p53基因表达及其意义
目的:探讨K-ras,p53基因表达与人胰腺癌临床生物学行为之间的关系.方法:采用免疫组织化学与斑点杂交方法,检测48例人胰腺癌组织K-ras,p53基因表达.结果:胰腺癌组织P21ras蛋白表达较正常胰腺组织增强(P＜0.05),Ⅰ～Ⅱ期较Ⅲ～Ⅳ期表达增强(P＜0.05),组织学分级G1,G2级较G3级表达增强(P＜0.01),P21ras蛋白表达阳性患者生存期较表达阴性者延长(P＜0.01);胰腺癌组织P21ras蛋白与K-ras mRNA表达呈正相关(r=0.89,P＜0.01);胰腺癌组织P53蛋白表达较正常胰腺及慢性胰腺炎组织增强(P＜0.05),Ⅲ～Ⅳ期胰腺癌较Ⅰ～Ⅱ期P53蛋白表达增强(P＜0.05),随肿瘤分化程度降低P53蛋白表达而增强(P＜0.01),P53蛋白与p53 mRNA表达呈负相关(r=-0.44,P＜0.01).结论:P21ras与P53蛋白表达对估价胰腺癌患者的预后具重要价值;K-ras mRNA高表达是P21ras蛋白表达增强的重要机制之一.
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胰管刷检标本K-ras基因突变检测在胰腺癌诊断中的作用
目的:探讨胰管刷检标本K-ras基因突变检测在胰腺癌诊断中的价值.方法:应用突变富集聚合酶链反应(PCR)-单链构象多态性(SSCP)法检测胰腺疾病胰管刷检标本K-ras基因第1外显子第12密码子点突变.结果:35例胰管刷检标本PCR扩增均获成功,成功率100%.20例胰腺癌中14例检测到K-ras突变,7例慢性胰腺炎1例K-ras突变,两组间差异显著(P<0.05).胰腺囊腺瘤、十二指肠乳头癌均未见K-ras突变.胰管刷检标本K-ras突变与胰腺癌部位无关.胰管刷检K-ras突变检测诊断胰腺癌的敏感性、特异性、准确性分别为70%、94%、83%.结论:检测胰管刷检标本中K-ras基因突变有助于提高胰腺癌的诊断,具有良好的临床应用前景.
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胰液K-ras 12密码子点突变检测对胰腺癌诊断的临床价值
目的:探讨胰液中K-ras 12密码子点突变对胰腺癌诊断的临床应用价值.方法:采用内镜下置鼻胰管方法收集20例胰腺疾病的胰液标本,聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)检测胰液K-ras基因第12密码子点突变,与肿瘤标记物CA19-9及CEA检测结果比较.结果:12例胰腺癌患者胰液标本中K-ras突变率为58.3%(7/12);8例慢性胰腺炎患者标本K-ras突变率为12.5%(1/8),胰腺癌胰液K-ras基因突变检测的敏感性为58.3%,特异性为87.5%,阳性预示值为87.5%,阴性预示值为58.3%.同一组病例以血清CA19-9>37 U/ml、CEA>4.5 μg/ml为阳性界值.胰腺癌血清 CA19-9、CEA阳性率分别为58.3%(7/12)、41.7%(5/12).结论:K-ras基因突变与胰腺癌相关性好,胰液中K-ras 12密码子突变率高,特异性强,为胰腺癌早期诊断的初步筛选提供了手段.
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胃粘膜组织K-ras、P16基因和EGF表达及意义
目的检测胃粘膜组织K-ras、P16基因及表皮生长因子(EGF),探讨其临床意义.方法 K-ras、P16基因采用单链构象多态性分析法(SSCP),EGF采用免疫组化法.结果 K-ras在早期胃癌和进展期胃癌的阳性表达率分别为50%、75%,突变率分别为78.6%、72.7%;P16基因在早期胃癌和进展期胃癌的阳性表达率分别为21.4%、18.2%,突变率分别为64.3%、 63.6%.与对照组(慢性浅表性胃炎)相比差异均有显著性.EGF在有淋巴结转移和无淋巴结转移的胃癌组织中阳性表达分别为76.9%、38.9%,两者有显著差异(P＜0.05).结论 K-ras、P16、的表达和突变与EGF的联合检测为胃癌的早期诊断和预后判断提供了一定的参考价值.
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西妥昔单抗在转移性结直肠癌治疗中的地位转变
靶向药物在转移性结直肠癌的应用中取得令人鼓舞的疗效,并成为标准内科治疗.通过对临床研究的回顾,我们归纳了表皮生长因子单抗--西妥昔单抗在治疗中的地位变迁,其与化疗的联合应用目前已成为转移性结直肠癌的一线治疗方案.K-Ras基因类型、治疗相关的皮疹等为患者的个体化治疗提供了疗效预测指标.
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42例大肠癌患者血浆TPEF异常甲基化及K-ras基因突变检测结果分析
目的:测定大肠癌患者外周血血浆游离DNA中含表皮生长因子和卵泡抑素结构域的跨膜蛋白(TPEF)基因启动子区异常甲基化率及K-ras基因12密码子突变率,评估联合检测此二个分子标记非损伤性筛选和诊断大肠癌的可行性.方法:提取大肠癌患者外周血血浆DNA,采用突变富集PCR-RFLP法检测K-ras基因突变,甲基化特异性PCR法检测TPEF基因甲基化异常.结果:42例大肠癌患者血浆标本中,27例检测到TPEF甲基化异常,16例检测到K-ras基因12密码子突变,联合二个分子标记,大肠癌患者诊断符合率为76.2%.结论:联合检测K-ras、TPEF基因异常将可能是一种非损伤性筛选和诊断大肠癌的有效方法.
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胰腺癌组织K-ras基因点突变检测的临床意义
目的:探讨胰腺癌中K-ras 12密码子点突变对胰腺癌诊断的价值.方法:采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)检测了23例胰腺癌K-ras基因第12密码子点突变,并评价其临床应用价值.结果:23例胰腺癌组织标本中K-ras基因突变率为78.3%(18/23),胰腺癌K-ras基因突变与胰腺癌分级、临床分期及伴随局部淋巴结转移无显著相关(P＞0.05).结论:胰腺癌中K-ras 12密码子突变率高,特异性强,有助于胰腺癌的诊断.
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血浆K-ras基因突变检测对胰腺癌早期诊断价值的影响
目的 采用Meta分析方法系统评价检测血浆K-ras基因第12密码子点突变对胰腺癌早期诊断的价值.方法 由两名统计人员电子检索PubMed数据库、EMbase数据库、中国生物医学文献数据库、中国知网,文献检索起止时间均为建库至2012年5月31日.按照纳入与排除标准筛选文献,同时逐篇进行质量评价和诊断准确度的资料提取.应用Meta-DiSc1.4软件进行Meta分析,Stata12.0软件进行发表偏倚评价.结果 共纳入10篇文献,包括690例研究对象.异质性检验无阈值效应,但是存在其他异质性.对PCR-RFLP亚组进行分析,敏感性为0.714(95％ CI:0.649-0.773),特异性为0.868(95％ CI:0.781-0.930),SROC 中AUC=0.8544,Q*=0.7853.结论 现有资料表明检测血浆K-ras基因突变对胰腺癌早期诊断效能中等,单独作为胰腺癌早期诊断指标尚有不足,可以作为胰腺癌早期诊断检测方法的重要补充,是胰腺癌早期诊断的可选检查方法.
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胃癌患者血浆p53、K-ras基因突变及临床意义
[目的]研究胃癌患者血浆中基因表达检测的可行性,探讨基因p53和K-ras突变与临床病理间的关系.[方法]应用PCR-SSCP分析技术,检测62例胃癌患者血浆中K-ras癌基因的突变情况.[结果]62例胃癌患者外周血和门静脉血中的p53、K-ras突变阳性率分别为8.06%、4.83%和38.71%、33.87%;无、有肝转移患者p53、K-ras突变阳性率分别为24.49%、22.45%和92.30%、76.92%;门静脉血p53、K-ras突变阳性率分别为38.71%、33.87%和56.45%、62.90%.[结论]胃癌的发生发展与血浆中癌基因K-ras与抑癌基因p53的突变有关.
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西妥昔单抗联合化疗与单纯化疗治疗k-ras野生型晚期结直肠癌临床观察
[目的]探讨西妥昔单抗(爱必妥)联合化疗对比单纯化疗治疗k-ras野生型晚期结直肠癌的疗效及不良反应.[方法]17例k-ras野生型(其中2例k-ras、n-ras均野生型)的晚期结直肠癌患者,给予爱必妥联合化疗,另收集同期晚期结直肠癌行k-ras检测为野生型17例患者(其中2例k-ras、n-ras均野生型),因经济原因拒绝应用靶向治疗,单纯给予化疗患者作为对照组.爱必妥联合化疗组(CCT组):爱必妥400mg/m2 d1ivgtt,以后250mg/m2每周1次,化疗方案为FOLFOX 4例,FOLFIRI 5例,XELIRI 2例,XELODA 5例,XELOX 1例,21d为1个周期(其中XELIRI为14d 1个周期),每2个周期(双周方案每3个周期)评价疗效.单纯化疗组(CT组):化疗方案为FOLFIRI 4例,FOLFOX6 9例,XELOX 4例).根据RECIST 1.0标准评价疗效,按CTC 4.0不良反应标准评价不良反应.[结果]治疗组可评价病例(治疗2次以上)16例,对照组可评价病例17例.CCT组客观反应率(ORR) 37.5％,疾病控制率(DCR)93.7％;CT组ORR 17.6％,DCR 76.5％(ORR:P=0.201;DCR:P=0.166).CCT组的早期肿瘤反应率(ETS)37.5％,CT组为29.4％(P=-0.622).中位无疾病进展时间(PFS)CCT组及CT组分别为6个月和4.3个月(P=0.024).CCT组主要不良反应为口腔黏膜炎、骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹、神经毒性、肝功能异常,CT组主要为骨髓抑制、胃肠道反应、手足综合征、乏力.两组皮疹情况差异有统计学意义(P=0.017).[结论]爱必妥联合化疗较单纯化疗可延长k-ras野生型晚期结直肠癌的PFS,疗效较好,不良反应可耐受.
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转移性结直肠癌西妥昔单抗治疗的疗效及安全性
[目的]观察西妥昔单抗对K-ras野生型转移性结直肠癌的疗效和不良反应.[方法]对34例接受西妥昔单抗单药(1例)或联合化疗(33例)治疗的K-ras野生型转移性结直肠癌患者进行疗效及不良反应分析.[结果]34例患者均可评价疗效及不良反应.全组有效率41.2％,中位无进展生存时间6.5个月,中位生存时间16.9个月.7例一线治疗患者有效率57.1％,中位无进展生存时间7.2个月,中位生存时间21.4个月.21例二线治疗患者,有效率38.1％,中位无进展生存时间6.9个月,中位生存时间15.7个月.6例三线或三线以上患者,有效率33.3％.常见的不良反应为皮肤毒性,其次骨髓抑制,大多为Ⅰ～Ⅱ度.[结论]国人K-ras野生型转移性结直肠癌患者中,两妥昔单抗联合化疗在一线、二线及多线治疗中均获得较好的客观缓解及疾病控制,同时不良反应可耐受.
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基因检测与分子靶向药物的疗效预测和预后判断的关系
药物基因组学的蓬勃兴起为肿瘤的个体化治疗带来了新的契机,虽然获得了丰硕的成果,但人们已经不能满足于肿瘤分子靶向药物的治疗现状.诸如表皮生长因子受体(EGFR)、K-ras、Her-2、PI3K、BRAF、c-kit等靶向药物疗效预测和预后因子的基因检测,成为了指导“个体化”肿瘤靶向治疗的关键.文章就当前上述基因检测应用的现状和进展作一综述,浅论基因检测与分子靶向治疗疗效的预测和预后的关系.
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HPV感染与结直肠癌关系的研究现状
人乳头状瘤病毒(HPV)感染与结直肠癌的发生发展密切相关,尤其是高危型HPV16和HPV18.全文就HPV感染与结直肠癌的发生发展关系的研究现状作一综述.
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浙江地区肺腺癌患者EGFR和K-ras基因突变及临床表现研究
目的 探讨浙江地区肺腺癌患者中EGFR和K-ras基因的突变情况.方法 微分离富集肿瘤细胞,采用QIAGEN DNA 提取试剂盒提取基因组DNA,通过PCR 扩增及DNA 测序技术(Sanger测序法)分析肺腺癌患者EGFR 和K-ras基因突变情况.结果 54例肺腺癌患者中有20例(37.0%)存在EGFR 基因突变,其中外显子19 突变14例(25.9%);外显子21突变6 例(11.1%).未检测到外显子18和20突变.K-ras突变1例(2%).外显子19男性患者的突变率为29.2%(7/24),女性为23.3%(7/30);两者差异无统计学意义(P ＞0.05);外显子21男性患者的突变率为4%(1/24),女性为16.7%(5/30),两者差异无统计学意义(P ＞0.05).结论 浙江地区肺腺癌患者中,男性和女性的突变率无明显差异;EGFR 基因的突变以外显子19 的缺失突变常见;K-ras突变较为罕见.
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结直肠癌中 K-ras基因突变与 Fascin-1蛋白表达的相关性
目的：观察结直肠癌( colorectal cancer, CRC)组织中K-ras基因突变和Fascin-1蛋白表达情况,并分析二者表达与临床病理特征的关系及二者表达的相关性,探讨二者在CRC浸润转移过程中的作用。方法采用DNA测序法检测86例CRC组织中K-ras基因突变,采用免疫组化法检测Fascin-1的表达。结果86例CRC组织中K-ras基因突变率为34．88%,Fascin-1阳性率为60．47%；有淋巴结转移组和发生远处转移组的K-ras基因突变率高于无淋巴结转移组及未发生远处转移组( P<0．05)；侵犯浆膜组、有淋巴结转移组和有远处转移组的Fascin-1蛋白阳性率高于未侵犯浆膜组、无淋巴结转移组和无远处转移组(P<0．01)；CRC组织中K-ras突变和Fascin-1表达之间存在相关性(rp =0．236,P<0．05)。结论 K-ras突变的CRC更容易发生转移,表达Fascin-1的CRC更容易侵犯浆膜和发生转移；K-ras突变的CRC更容易表达Fascin-1。
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K-ras基因状态与结直肠癌临床病理特征的关系
目的 观察结直肠癌原发灶K-ras基因的突变,探讨其与临床病理特征的关系.方法 运用实时荧光定量PCR法检测230例结直肠癌组织K-ras基因12、13密码子的突变,利用χ2检验分析其与临床病理特征的相关性.结果 230例结直肠癌患者中,84例K-ras基因发生突变,突变率为36.5%,其中12密码子突变65例(28.2%)、13密码子突变19例(8.3%).结直肠癌肺转移患者K-ras基因突变率较无肺转移患者高(P=0.022),12、13单密码子突变与临床病理特征(患者年龄、性别、肿瘤部位、病理分型、TNM分期、Dukes分期、区域淋巴结及肝肺转移)无关(P＞0.05).结论 结直肠癌K-ras基因突变可能与肺转移存在相关性,检测K-ras基因突变对结直肠癌患者临床个体化治疗具有指导意义.
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伴有K-ras基因突变和HPV感染的结肠原发性鳞状细胞癌1例并文献复习
目的 探讨结肠原发性鳞状细胞癌的临床病理学特征.方法 对1例结肠原发性鳞状细胞癌进行病理形态观察、免疫表型分析、HPV原位杂交检测、K-ras和BRAF基因突变检测.结果镜下见典型鳞状细胞癌特点.免疫表型:HCK、p40阳性,CDX2、MUC2阴性,HPV原位杂交检测呈阳性,K-ras基因显示突变,BRAF基因为野生型.结论 结肠原发性鳞状细胞癌极为少见,诊断时要严格把握诊断标准,应常规检测HPV及K-ras基因突变以指导临床治疗.
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卵巢黏液性肿瘤中EGFR表达和K-RAS基因的突变
目的 研究卵巢黏液性肿瘤中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)蛋白的表达及K-RAS基因的突变,探讨卵巢黏液性肿瘤的发病机制及靶基因治疗的可行性.方法 应用免疫组化PV 9000两步法和PCR-RFLP法分别检测20例卵巢黏液性囊腺瘤、40例卵巢黏液性交界性囊腺瘤和40例卵巢黏液性囊腺癌中EGFR蛋白的表达和K-RAS基因的突变情况.结果 EGFR在卵巢黏液性囊腺瘤、黏液性交界性囊腺瘤和囊腺癌中的阳性表达率分别为0、37.5%、67.5%(P<0.01).K-RAS在卵巢黏液性囊腺瘤、黏液性交界性囊腺瘤和囊腺癌中的突变率分别为0、37.5%、7.5%,交界组突变率明显高于其他2组,但卵巢囊腺瘤与囊腺癌比较,差异无统计学意义(P>0.05).EGFR与卵巢黏液性囊腺癌的临床分期、病理分级、患者年龄无关(P<0.05),与肿瘤的大小相关(P<0.05).EGFR与卵巢黏液性交界性肿瘤临床病理分期、肿瘤大小、患者年龄无关(P>0.05).K-RAS基因突变与卵巢黏液性交界性肿瘤临床病理分期、肿瘤大小无关(P>0.05),与患者年龄相关(P<0.05).EGFR的表达和K-RAS基因的突变在卵巢黏液性交界性肿瘤中无相关性(P>0.05).结论 EGFR对卵巢黏液性交界性囊腺瘤和卵巢黏液性囊腺癌的形成起到了一定的作用,而K-RAS基因则可能是卵巢黏液性交界性囊腺瘤形成的一个重要因素.
