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自噬调控肾脏衰老的分子机制及中药的干预作用
衰老是生物体在遗传和环境等多种因素共同作用下而逐渐发生的组织、器官功能性衰退.自噬是真核细胞由溶酶体介导而降解细胞质成分的过程.肾脏是典型的衰老靶器官.自噬可以调控肾脏衰老,自噬水平降低就会加速肾脏衰老,反之,自噬水平升高就能延缓肾脏衰老.在这一肾脏衰老的调控过程中,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)及其相关信号途径,包括腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK)/mTOR、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)／丝氨酸-苏氨酸激酶(serine-threonine kinase,Akt)/mTOR、AMPK/沉默信息调节因子1(silent information regulation 1,Sirtl)和转化生长因子β(transforming growth factorβ3,TGF-β)等通路发挥了重要作用.在体内调控这些信号途径的关键信号分子就可以干预肾脏衰老.一些经典的补肾、活血类中药及其提取物,如冬虫夏草(Cordyceps sinensis)、姜黄素(curcumin)、白藜芦醇(resveratrol)等对肾脏衰老和／或肾脏自噬具备有益的影响.因此,基于自噬调控的分子机制揭示中药抗肾脏衰老的药理作用是今后的发展方向之一.
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肾小管上皮细胞标志物随增龄变化及其意义
各种肾小管间质病理性损伤过程中常出现明显的细胞表型转化.细胞表型转化是指某种细胞失去其特定的表型特征而获得另一种表型特征,其中细胞表面标志物的表达变化是其重要表现之一.E-钙黏素(E-cadherin)是Ca2+依赖的细胞黏附分子,在维持肾小管上皮细胞发生、荚维持与屏障功能方面发挥着重要作用.我们于2002年2月至2004年5月检测了不同月龄大鼠肾小管上皮细胞标志物E-钙黏素随增龄的表达变化,同时检测细胞表型指标α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、细胞增殖的标志增殖性细胞核抗原(proliferative cell nuclear antigen,PCNA)与细胞外基质(Ⅰ型与Ⅲ型胶原)的表达,以期评估肾小管细胞表型转化在肾脏衰老中的作用.
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沉默信息调节因子l的肾脏保护作用研究进展
沉默信息调控因子2样蛋白（Sirtuins）是一类在所有生命体内广泛存在的序列保守的蛋白质家族，可介导卡路里限制相关的健康获益机制，在包括哺乳动物在内的多种生物体中显现出延缓衰老和延长寿命的功效。其中，哺乳动物的沉默信息调节因子1（Sirt1）是被研究广泛的家族成员，它具有烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD＋）依赖的去乙酰化酶活性，参与细胞能量代谢、氧化还原等多条信号通路的转导和组织对代谢、缺氧、氧化应激等刺激的调控。肾脏中，Sirt1参与正常生理调节，具有保护细胞作用。本文对Sirt1的生物学功能和在肾脏疾病中的研究进展进行了综述，并讨论了其作为改善肾脏病临床转归的治疗靶点的潜力。
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醛固酮诱导大鼠肾脏衰老机制研究
目的 观察醛固酮是否诱导肾脏衰老.方法 将大鼠右肾切除后随机分为4组:对照组(n=10)、模型组(n=8)、依普利酮组(100 mg·kg-1·d-1;n=8)及肼苯哒嗪组(80 mg· L-1,饮用；n=10)；除对照组外,其余各组分别泵入醛固酮(0.75 μg·h-1),观察5周后肾脏衰老改变.结果 醛固酮可诱导5周龄的大鼠肾组织衰老标记物β-ga1、p53和p21表达升高,SIRT1基因表达下降,伴高血压及蛋白尿、N-乙酰基-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)的排泄率增加,这些变化可以被依普利酮阻断,但是肼苯哒嗪影响不大.结论 醛固酮诱导肾小管上皮细胞损伤和衰老是通过醛固酮受体和p21依赖的途径.
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在不同热量饮食下大鼠肾脏组织SIRT3的变化及意义
目的 研究SIRT3在不同热量饮食下大鼠肾脏的表达变化规律.方法 取12月龄自由饮食、热量限制、高热量饮食、健康雄性Fisher344大鼠肾组织进行衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)活性染色,Western印迹法(Western blot assay)和免疫组织化学法检测肾脏组织中SIRT3的表达变化与定位,并用Western blot检测p16INK4AK4A在肾脏组织中的表达变化.结果 大鼠肾脏组织SA-β-gal活性随饮食中热的增长逐渐增强(P＜0.05);p16INK4A表达随饮食中热量增加逐渐增强(P＜0.05).Western blot亦显示SIRT3蛋白表达随饮食中热量的增加逐渐减弱(P＜0.05).免疫组化结果显示,SIRT3蛋白主要表达于大鼠肾小管中,其在肾小球也有微量表达,且跟Western blot结果一致,随饮食中热量增长表达增加(P＜0.05).结论 热量限制能延缓大鼠肾脏衰老,SIRT3可能与高热量引起的肾脏衰老有密切关系.
关键词： Sirt3 p16INK4a SA-β-gal活性 肾脏衰老 -
过氧化物酶增殖物激活受体-γ和核因子E2相关因子-2在肾脏衰老中的作用
目的 探讨过氧化物酶增殖物激活受体-γ(PPARγ)和核因子E2相关因子-2(Nrf2)在肾脏衰老中的作用.方法 以3个月龄和24个月龄大鼠作为青年组和衰老组(n=10),PAS染色观察肾脏组织病理改变,肾脏组织匀浆测定H2O2、丙二醛(MDA)含量,Western Blot法检测肾脏组织髓过氧化物酶(MPO)、PPARγ和Nrf2蛋白质表达.结果 衰老组大鼠肾脏组织MDA[(44.42±4.17)μmol/mg比(26.23± 1.43) μmol/mg]、H2O2[(239.9039.38) μmol/μg比(110.00± 19.49) μmol/μg]含量较青年组均明显增加,差异有统计学意义(P＜ 0.01、P＜0.05);衰老组肾脏组织MPO蛋白质表达较对照明显升高,差异有高度统计学意义(P＜0.01),而PPARγ蛋白表达则明显下降,差异有高度统计学意义(P＜0.01).两组间Nrf2蛋白表达差异无统计学意义(P＞ 0.05).结论 氧化损伤在肾脏衰老中发挥重要作用,可能是通过PPARγ表达下降介导.
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梓醇对衰老大鼠肾脏组织SIRT1基因表达的影响
目的:研究梓醇对衰老大鼠肾脏组织沉默信息调节因子1 ( SIRT1) 基因表达的影响.方法:选取Wistar雄性3月龄大鼠10只作为青年组, 24月龄大鼠50只随机分为老年组、维生素E组、梓醇低、中、高剂量组.青年组、老年组灌胃生理盐水, 维生素E组灌胃维生素E混悬液, 梓醇低、中、高剂量组分别按10、 50、100 mg/kg·d-1腹腔注射梓醇生理盐水溶液.干预60 d后, 检测血清尿素氮 (BUN)、血肌酐 ( Cr), PAS法观察肾脏病理学改变, 观察衰老相关 β 半乳糖苷酶 ( SA - β - gal) 活性染色, 检测过氧化氢 ( H2O2)、丙二醛(MDA) 含量, RT-PCR法检测SIRT1 mRNA表达, Western-blot法测定SIRT1蛋白表达, 并进行比较.结果:梓醇中、高剂量组大鼠BUN、 Cr显著下降; 肾小球硬化、肾小管萎缩、系膜基质增厚、炎性细胞浸润情况明显改善; 肾小球、肾小管、小球旁毛细血管衰老相关SA-β-gal活性染色减少; H2O2、 MDA含量均显著降低; SIRT1基因mRNA和蛋白表达显著升高.梓醇中、高剂量组之间无明显差异.结论:梓醇可能通过干预SIRT1基因表达延缓大鼠肾脏衰老.
关键词： 地黄 梓醇 肾脏衰老 沉默信息调节因子1基因 抗衰老 -
NaDC3抑制人肾小管上皮细胞SIRT1的表达和活性
目的 探讨高亲和力钠依赖性二羧酸转运蛋白(NaDC3)加速肾脏衰老的作用机制.方法 采用解放军总医院肾内科实验室构建的正反义NaDC3的逆转录病毒载体转染人肾小管上皮细胞系(HKC),通过调控NaDC3的表达水平,观察其对蛋白去乙酰化酶(SIRT1)mRNA、蛋白质表达和酶活性的影响.结果 在HKC中NaDC3可通过增强能量代谢,降低尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)+/烟酰胺嘌呤二核苷酸还原态(NADH)的比值,抑制SIRT1的蛋白质表达和酶活性,即在转录后水平调控SIRT1.结论 NaDC3通过能量代谢调控SIRT1的活性加速肾脏衰老.
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沉默信息调节因子1在肾脏衰老中的作用
目的：探讨沉默信息调节因子（Sirt）1在肾脏衰老中的作用。方法以3月龄和24月龄大鼠作为青年组和衰老组（n＝10），PAS染色观察肾脏组织病理改变，肾脏组织匀浆测定H2 O2、MDA含量，Western印迹检测肾脏组织 nitrotyrosine、Sirt1蛋白质表达。结果衰老组大鼠肾脏组织H2O2〔（239．9±39．38）μmol/μg vs （110±19．49）μmol/μg〕、MDA〔（44．42±4．17）μmol/mg vs （26．23±1．43）μmol/mg〕含量以及nitrotyrosine蛋白质表达水平均较青年组明显增加（P＜0．05），而衰老组肾脏sirt1蛋白质表达较青年组明显降低（P＜0．05）。肾组织中Sirt1蛋白表达水平与 MDA、H2O2、nitrotyrosine均呈线性负相关（r＝-0．776、-0．808、-0．868，均P＜0．05）。结论氧化损伤在肾脏衰老中发挥重要作用，可能与肾脏组织sirt1表达减少有关。
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肾脏器官衰老机制的研究进展
器官衰老是连接细胞衰老和生物体整体衰老的桥梁.肾脏是人体中衰老较快的器官之一,表现为功能减退、修复能力下降、易于向病态转化.本文介绍了近年来肾脏衰老机制研究的新进展.
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羰基应激衰老学说的发生发展与衰老生化本质
1 羰基应激衰老学说的提出尽管自由基生物医学研究从宏观上连接了氧化应激和生物体衰老的种种现象,而且发现几乎所有的疾病过程不管是急性病还是慢性病,都有自由基的参与.例如与增龄相关的退行性疾病,无论是心脑血管疾病、癌症、老年痴呆、肾脏衰老还是糖尿病等,都与自由基的存在及其造成的伤害有着千丝万缕的联系.然而用自由基伤害衰老学说解释衰老的本质,却遇到了不少实验结果造成的困惑和反驳.越来越多的实验表明,自由基与氧应激和相关损伤既不与衰老变化成正比,也不与大寿限直接相关,因为损伤值减去了修复与更新值才意味着与衰老相关的变化.
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Klotho基因与肾脏衰老关系的基础研究进展
21世纪已进入老龄化阶段,随着年龄的增长,人体的各个器官都出现衰老性表现,肾脏是受影响明显的器官之一.Klotho(KL)基因是新近发现的主要表达于肾脏的抗衰老基因,但KL基因及表达产物对肾脏衰老的保护作用仍不十分明了,因此从基础着手研究其抗衰老机制日益受到重视,而且取得了一定的进展.
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加味地黄饮子对衰老小鼠肾脏组织P21、P53 蛋白及其mRNA表达的影响
目的 观察加味地黄饮子对衰老小鼠肾脏组织P21、P53蛋白及其mRNA表达的影响.方法 选取2月龄小鼠10只作为青年组,将18月龄小鼠30只随机分为老年组、维生素E组和加味地黄饮子组.青年组、老年组给予生理盐水灌胃,维生素E组、加味地黄饮子组给予对应药物灌胃.干预60 d后,观察各组小鼠外观特征及肾脏指数改变,检测血清肌酐(serum creatinine,SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN),观察各组肾脏病理学改变,检测超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)水平,RT-PCR法检测P21、P53 mRNA表达,Western-blot法检测P21、P53蛋白的表达.结果 与老年组比较,加味地黄饮子组小鼠运动活跃,反应敏捷,SOD、GSH-Px水平显著升高,肾脏指数、SCr、BUN、MDA水平显著降低,P21、P53蛋白及其mRNA表达水平明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05);加味地黄饮子组小鼠肾小球硬化、肾小管萎缩、系膜基质增厚、炎性细胞浸润均较老年组明显减轻.结论 加味地黄饮子可通过干预P21、P53及其mRNA表达延缓小鼠肾脏衰老.
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肾脏衰老过程中沉默信息调节因子1与抗氧化酶的表达
目的 探讨沉默信息调节因子1 (silent information regulator 1,sirt 1)与抗氧化酶在肾脏衰老中的作用.方法 选择SD雄性大鼠20只,将10只大鼠饲养至3月龄(相当于成人20岁)作为青年组,10只大鼠饲养至24月龄(相当于成人80岁以上)作为衰老组.利用肾脏组织匀浆测定还原型谷胱甘肽(gluathione,GSH)含量,Western Blot检测肾脏组织谷胱甘肽过氧化物酶(GPx 1)、GCLC、谷氨酸半胱氨酸连接酶(GCLM)、醌类氧化还原酶(NQO 1)和Sirt 1蛋白质表达.结果 肾脏组织GSH含量测定结果显示:3月龄青年组大鼠肾脏组织GSH含量为(23.17±1.61) μg/mg,24月龄衰老组大鼠肾脏组织GSH含量为(16.39±1.39) μg/mg,衰老组肾脏组织GSH含量明显降低,2组比较有统计学差异(P-0.029);同时衰老组肾脏GPx 1、GCLC、GCLM和Sirt 1蛋白质表达均较对照明显降低(P值分别为0.023、0.001、＜0.001和0.002).而NQO1蛋白表达较对照组显著增加(P-0.001).结论 肾脏衰老的发生可能与沉默信息调节因子1及抗氧化酶表达减少有关.
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高龄亲属活体供肾在青年受体内病理学改变的长期研究
目的 通过长期病理随访探讨青年受体接受高龄亲属活体供肾肾移植的安全性.方法 根据供体年龄不同,将28例青年受体分为观察组(14例,高龄供体)和对照组(14例,中青年供体).分别比较两组移植肾术后7年的存活情况及术后各时间点的血清肌酐(Scr)水平;比较两组在零时、术后6个月、术后7年移植肾活组织检查(活检)的慢性病理损伤评分;比较两组受体术后6个月、术后7年移植肾间质纤维化相关指标结缔组织生长因子(CTGF)、转化生长因子(TGF)-β、层黏连蛋白(LN)、纤维连接蛋白(FN)及细胞衰老相关指标细胞间连接蛋白(Cx)43及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的表达量.结果 观察组和对照组移植肾术后7年存活率分别为78.5％和92.8％,差异无统计学意义(P>0.05).观察组、对照组术后7 d Scr水平分别为190、160μmol/L,术后1个月Scr水平分别为170、125μmol/L,观察组术后各时间点的Scr水平均高于对照组,差异均有统计学意义(均为P<0.05).观察组移植肾组织零时活检的慢性病理损伤总评分明显高于对照组(P<0.05),但两组术后7年的慢性病理损伤总评分无明显差异(P>0.05).观察组和对照组组内各时间点比较,术后7年活检的慢性病理损伤总评分均高于零时活检及术后6个月活检的慢性病理损伤总评分(均为P<0.05).两组术后7年移植肾组织中CTGF、TGF-β、LN、FN、mTOR、Cx43表达量的比较差异均无统计学意义(均为P>0.05).结论 长期随访结果显示青年受体接受高龄供肾与接受中青年供肾的病理学改变相似,从病理学角度考虑青年受体接受高龄供肾是安全可行的.
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骨髓间充质干细胞回输对大鼠肾脏衰老的影响
肾脏是机体的重要器官,也是容易衰老的器官.骨髓间充质干细胞(MSC)除了具有多向分化潜能,还能在损伤局部反应性地分泌血管内皮生长因子(VEGF)[1].研究表明VEGF具有促进新生血管的形成、抑制丙二醛(MDA)生成并增强超氧化物歧化酶(SOD)活性而对抗衰老的作用[2],所以推测MSC可能具有延缓大鼠肾脏衰老的作用.
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肾脏衰老所致形态及功能变化及其机制研究进展
预计到2030年,大于65岁的人口会增加1倍,老龄化正严重影响着人类社会.随着平均寿命的延长,衰老导致器官功能退化的研究已引起人们极大地重视.肾脏是受衰老影响明显的器官之一,大量研究表明衰老与肾脏生理、形态及功能变化有关,终导致肾脏储备功能下降及慢性肾损伤.本文主要阐述肾脏衰老导致肾小球形态和功能的变化及近年来肾脏衰老机制研究的新进展.
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老年朋友,保健品补肾不靠谱
随着年龄的增大,肾脏衰老是必然的,而肾病是可以预防和早期发现、早期治疗的.人老了,不仅要面临糖尿病风险等代谢问题的困扰,还要提防身体器官的提早退化,肾就是其中的一个.从三十岁起,肾脏就开始走下坡路,从30～90岁,肾脏的体积和重量会减少20％～30％,肾小球数目也会减少30％～50％;肾脏功能也就是肾小球滤过率每年平均下降一毫升(ml/min).另外,平均每增加十岁,我们的肾脏血流量约减少10％.人们对此不必太紧张,因为这属于正常的生理性衰老.
