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mTOR信号通路及其在头颈肿瘤研究中的进展
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)在肿瘤的发生、侵袭、转移,甚至肿瘤的局部复发都起着重要的作用.头颈肿瘤作为全球常见的癌症死亡原因之一,有多元的逐步恶化的过程.近年来研究表明mTOR信号通路的异常表达是头颈肿瘤常见的病理改变之一,且mTOR信号通路的多种组成元件与头颈肿瘤患者的预后有明显的相关性,这不仅可为头颈肿瘤的特异性靶向治疗提供依据,而且也可为预测头颈肿瘤患者的预后提供参考.本文就mTOR信号通路及其在头颈肿瘤中的作用做一综述,旨在对mTOR信号通路和头颈肿瘤及其预后的关系有更进一步的认识.
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AICARFT 及 mTOR 在人肺腺癌亲本株 A549及培美曲塞耐药株 A549／PEM 的表达及意义
目的：探讨AICARFT、mTOR在人肺腺癌亲本株A549及培美曲塞诱导人肺腺癌耐药株A549／PEM中表达变化及意义。方法流式细胞术检测A549及A549／PEM细胞周期分布， RT－PCR、Western blot分别检测AICARFT、mTOR在A549及A549／PEM的mRNA及蛋白表达变化。结果流式细胞术检测细胞周期提示处于S期的A549／PEM较A549明显增多，分别为（36．61±1．36）％和（27．16±1．08）％（ P＝0．001）；RT－PCR检测mRNA示A549／PEM的AICARFT及mTOR基因表达与A549相比均表达上调（P＜0．05）；Western blot检测蛋白示A549／PEM的AICARFT及mTOR蛋白表达与A549相比均表达上调（P＜0．05）。结论人肺腺癌培美曲塞获得性耐药细胞株出现细胞周期重分布，培美曲塞获得性耐药可能与AICARFT、mTOR表达上调相关。
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mTOR、eIF4E、4E-BP1在宫颈癌组织中的表达及临床意义
目的 探讨mTOR、eIF4E、4E-BP1在宫颈癌发生发展中的作用和相关性,为预后判断提供理论依据.方法 采用免疫组织化学SP法检测mTOR、eIF4E、4E-BP1在53例宫颈癌组织、15例宫颈上皮内瘤变组织和13例正常宫颈组织中的表达.结果 (1)mTOR、eIF4E和4E-BP1在宫颈癌组中的阳性表达显著高于正常组和CIN组(P＜0.01),而后两组比较差异无统计学意义(P＞0.05);(2)eIF4E表达与宫颈癌临床分期、淋巴结转移、病理分化程度和术后复发有关(P＜0.01,P＜0.01,P＜0.05,P＜0.05);(3)mTOR表达与宫颈癌术后复发显著相关(P＜0.01);(4)4E-BP1表达与宫颈癌临床分期显著相关(P＜0.01);(5)mTOR与eIF4E;mTOR与4E-BP1在宫颈癌中的阳性表达均呈显著正相关(P＜0.01);(6)生存单因素分析mTOR、eIF4E、4E-BP1均与宫颈癌的预后有关(P＜0.01,P＜0.05,P＜0.05).结论 mTOR、eIF4E、4E-BP1的高表达在宫颈癌发生发展中起重要作用,与预后不良有关.
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mTOR信号通路与滑膜肉瘤研究进展
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,属于磷脂酰肌醇三激酶-相关激酶家族,通过影响Akt、4EBP1和S6K1等关键因子在肿瘤的发生发展中扮演重要角色.滑膜肉瘤(Synovial sarcoma,SS)是一种恶性程度极高的软组织肉瘤,早期外科手术及化疗是目前主流的治疗方式,但晚期生存率仍不理想,通过对信号通路转导的研究为滑膜肉瘤的治疗提供了新的研究方向.本文对近年来mTOR与滑膜肉瘤的相关研究进行综述.
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与肺癌密切相关的细胞信号传导通路研究进展
肺癌是目前世界常见的恶性肿瘤之一，但人们对它的发病机制仍不是完全了解。随着对肺癌发生、发展的相关信号通路的不断深入研究，我们发现mTOR相关信号通路、JAK-STAT信号传导途径、Notch信号通路和胰岛素样生长因子通路广泛参与了肿瘤细胞的生长、增殖、分化、凋亡及侵袭等过程。本文就上述几种信号通路在肺癌中的作用研究现状做一综述，以阐明肺癌的发病机制及为治疗提供新的依据。
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大蒜素联合5-FU对结肠癌HT-29细胞凋亡的影响及机制
目的 探讨大蒜素与5-FU联合应用治疗结肠癌的作用机制.方法 利用HT-29细胞模拟结肠癌,设置空白对照组、大蒜素组(15μg/mL)、5-FU组(15μg/mL)和大蒜素+5-FU组(各15μg/mL)共4组,采用CCK-8法测定细胞增殖抑制率,流式细胞术观察细胞凋亡情况,Real-time PCR检测mTOR、PTEN、Bcl-2与Bax mRNA表达情况.结果CCK-8检测结果显示,与空白对照组比较,各用药组均可以抑制HT-29细胞的增殖(P<0.05).其中大蒜素+5-FU组的抑制作用为显著;流式细胞术检测结果显示,各用药组凋亡细胞显著多于空白对照组,大蒜素+5-FU组凋亡细胞为显著;Real-time PCR结果显示,与空白对照组比较,各用药组Bcl-2、mTOR的mRNA表达量显著降低而Bax、PTEN的mR-NA表达量显著升高,大蒜素+5-FU组变化为显著.结论 大蒜素与5-FU联合应用可以抑制HT29细胞的增殖,促进凋亡,并且大蒜素具有增强5-FU诱导结肠癌细胞凋亡的能力.
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雷公藤内酯对癫痫大鼠神经元PI3K/Akt/mTOR蛋白的影响
目的 通过检测癫痫大鼠海马神经元PI3K、Akt和mTOR蛋白表达,探讨雷公藤内酯抑制癫痫大鼠神经元凋亡的分子机制.方法 30只大鼠随机分为对照组、海人酸组、雷公藤内酯干预组,免疫组化法检测各组大鼠海马神经元PI3K、Akt和mTOR蛋白的表达情况.结果 海人酸组神经元胞体皱缩,形态不规则,数量减少,而雷公藤内酯干预组神经元的数量和形态与对照组相似,海人酸组海马神经元PI3K、Akt、mTOR蛋白表达与对照组比较均减少,而雷公藤内酯干预组海马神经元的PI3K、Akt、mTOR蛋白表达均较海人酸组增加,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 雷公藤内酯可能通过上调PI3K/Akt/mTOR信号通路蛋白表达对癫痫大鼠海马神经元发挥保护作用.
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mTOR信号转导通路与妇科恶性肿瘤的研究进展
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantarget of rapamycin,mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,能促进细胞的增殖.大量研究显示其信号通路的异常与妇科恶性肿瘤的形成与发展密切相关.因此通过对mTOR的分子结构、功能以及信号转导通路的深入研究,不仅可以进一步了解肿瘤细胞的增殖规律,而且可为妇科恶性肿瘤诊断及治疗提供新的思路和方法.
关键词： mTOR PI3K/AKT/mTOR信号通路 妇科恶性肿瘤 -
发育期大鼠反复持续惊厥对皮层AMPK/mTOR表达及雷帕霉素的干预作用
目的:研究发育期大鼠反复惊厥后海马AMPK/mTOR表达及雷帕霉素对其影响.方法:日龄为21d的SD大鼠120只(随机数字法)分成3组:对照组、惊厥组(SR组)、雷帕霉素组(RAP组),每组40只,SR组每日吸入三氟乙醚诱导惊厥发作,每天一次,每次30min,连续6d.对照组不吸入三氟乙醚,RAP组于惊厥发作前3d及发作0.5h前予西罗莫司(雷帕霉素商品名)以1mg/kg·d共9d连续灌胃,同样方法吸入三氟乙醚诱导惊厥,惊厥方法同惊厥组.三组大鼠于后一次惊厥后分别按1.5h、3h、6h、12h、24h后取大脑皮层,采用免疫组化检测各组AMPK、mTOR的表达,采用方差分析进行比较.结果:RAP组较SR组同一时间各点(1.5h、3h、6h、12h、24h) AMPK的表达明显减少,mTOR的表达明显增高.结论:①惊厥后脑损伤时可见AMPK及mTOR有表达,其表达方式有可能是通过自噬途径来完成的.②RAP可能在惊厥脑损伤中可能通过AMPK/mTOR通路起到脑保护作用.
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PDCD4、mTOR在乳腺癌中的表达及意义
目的:检测PDCD4和mTOR蛋白在乳腺癌中的表达,分析与临床病理的关系.方法:运用免疫组化SP法测PDCD4和mTOR蛋白在50例乳腺癌及癌旁组织中的表达.结果:乳腺癌及癌旁组织阳性率(28％,80％)(x2=29.543,P＜0.05),PDCD4的表达与乳腺癌的组织分化有关(x2=11.952,P＜0.05),临床分期有关(x2=12.346,P＜0.05),淋巴结转移有关(x2=6.349,P＜0.05),比较差异有统计学意义(P＜0.05),与年龄无关(x2=2.266,P＞0.05),肿瘤大小无关(x2=2.066,P ＞0.05),比较差异无统计学意义.乳腺癌及癌旁组织阳性率(72％,26％) (x2=25.882,P＜0.05),mTOR的表达与组织学分化有关(x2=7.291,P＜0.05),淋巴结转移有关(x2=9.921,P＜0.05),临床分期有关(x2=5.062,P＜0.05),比较差异有统计学意义(P＜0.05),与年龄无关(x2=0.734,P＞0.05),与肿瘤大小无关(x2=0.651,P＞0.05),比较差异无统计学意义,Spearman分析,PDCD4和mTOR的表达呈负相关(r=-0.355,P＜0.05).结论:①PDCD4蛋白在乳腺癌中低表达,mTOR蛋白高表达;②两因子参与乳腺癌的发生发展.
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mTOR、p70S6K在子宫腺肌病中的异常表达及其意义
目的:通过研究哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和p70S6K在子宫腺肌病异位病灶、在位内膜组织中及正常子宫内膜组织中的表达情况,以探索其与子宫腺肌病发生发展的关系.方法:采用免疫组化方法检测p-mTOR和p-P70S6K在异位病灶组、在位内膜组、正常子宫内膜组细胞中的表达.结果:p-mTOR和p-P70S6K在子宫腺肌病异位病灶中及在位内膜中的表达高于正常子宫内膜组(P<0.05),异位病灶与在位内膜中二者的表达无差异(P<0.05).异位病灶组中p-mTOR和p-P70S6K的表达具有相关性(r=0.778,P<0.05).结论:mTOR与P70S6K的高表达促进了子宫腺肌病的发生与发展.
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mTOR通路中PTEN基因对结直肠癌发病的影响研究
目的：探讨PI3K/PTEN/AKT/mTOR信号通路中PTEN基因对结直肠癌发病的影响。方法：应用酶联免疫法(ELISA)检测48例结直肠癌组织和48例癌旁组织中的PTEN蛋白表达情况。结果：结直肠癌组织中PTEN基因的蛋白浓度值为(60.68±5.67)μg/L，癌旁组织的蛋白浓度值为(75.35±5.31)μg/L，结直肠癌组织中PTEN基因的蛋白表达明显低于癌旁组织，差异有统计学意义(P<0.05)。另外，结直肠癌组织中PTEN蛋白表达与性别、年龄、肿瘤部位差异无统计学意义(P>0.05)，在不同肿瘤分化程度、有无淋巴结转移以及Dukes分期上差异有统计学意义(P<0.05)。结论：PTEN在结直肠癌中表达较低，而在癌旁组织中表达较高。PTEN表达与结直肠癌的浸润程度、Dukes分期、有无淋巴结转移有关，而与患者的年龄、性别、发生部位无关。
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诺丽果水提物对乳腺癌MCF7细胞增殖和迁移的抑制作用及对mTOR信号通路的影响
目的 探讨诺丽果水提物对人乳腺癌MCF7细胞的作用及相关机制.方法 MCF7细胞经不同浓度的诺丽果水提物处理后,分别采用CCK8法和克隆形成实验检测增殖活力、划痕实验检测迁移能力、蛋白免疫印记实验(Western blot)检测mTOR和p70S6K的蛋白表达.结果 诺丽果水提物可呈剂量和时间依赖的方式显著提高对MCF7细胞增殖的抑制率(P＜0.01),并显著抑制细胞迁移能力(P＜0.05)及mTOR、p70S6K蛋白表达(P＜0.01).结论 诺丽果水提物可能通过mTOR信号通路抑制人乳腺癌MCF7细胞的增殖和迁移.
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舒胃汤对FD肝郁脾虚证模型大鼠胃肠平滑肌Beclin-1、mTOR、Cx43蛋白与mRNA表达的影响
目的 通过研究舒胃汤(柴胡、香附、白术,等)对功能性消化不良(FD)肝郁脾虚证模型大鼠胃窦和幽门区平滑肌中自噬调控基因Beclin-1、雷帕霉素靶蛋白mTOR、连接蛋白Cx43蛋白与mRNA表达的影响,从自噬与细胞间缝隙连接通道探讨舒胃汤对功能性消化不良的治疗作用及机制.方法 取60只Wistar大鼠随机分为空白组,模型组,莫沙必利组(1.37 mg/kg),舒胃汤低、中、高剂量组(7.67、15.34、30.68 g/kg).除空白组外,各组大鼠按复合病因造模法造模21 d复制FD肝郁脾虚证大鼠模型.于造模结束后第1天开始给药,空白组与模型组大鼠给予等量蒸馏水,其余各组大鼠按剂量要求灌胃给药,每天1次,连续给药14 d.末次给药2h后,颈静脉放血处死大鼠,摘取各组大鼠胃窦与幽门组织,Western blot法检测Beclin-1、mTOR、Cx43蛋白表达,RT-qPCR法检测Beclin-1、mTOR、Cx43 mRNA表达.结果 Western blot结果显示,舒胃汤低、中、高剂量组Beclin-1表达明显降低(P＜0.01),舒胃汤高剂量组Cx43表达明显升高(P＜0.05);RT-qPCR结果显示,舒胃汤中、高剂量组Beclin-1表达明显降低(P＜0.01),mTOR表达明显升高(P＜0.01),舒胃汤低、中、高剂量组Cx43表达明显升高(P＜0.01).结论 舒胃汤可通过上调FD模型大鼠胃肠平滑肌细胞mTOR mRNA、Cx43蛋白及mRNA表达,下调Beclin-1蛋白及mRNA表达,抑制细胞自噬及增强细胞间缝隙连接治疗功能性消化不良.
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炎症状态下NF-κB-mTOR通路及转录因子RUNX1调控肾小管上皮细胞DC-SIGN表达研究
探讨炎症状态下NF-κB通路、mTOR通路以及转录因子RUNX1对肾小管上皮细胞DC-SIGN表达调控.体外培养肾小管上皮细胞株(HK-2)并经TNF-α刺激,分别给予NF-κB抑制剂(BAY 11-7082)和mTOR抑制剂(Rapamycin)干预.采用免疫印迹试验和实时定量PCR法检测HK-2细胞DC-SIGN表达;免疫印迹试验检测mTOR的磷酸化水平.用上述经TNF-α刺激的HK-2以及建立的肾炎损伤小鼠模型,以实时定量PCR法检测HK-2细胞以及分离的模型鼠肾小管上皮细胞中RUNX1表达.进一步利用HK-2构建过表达RUNX1稳定转染细胞株并经TNF-α刺激,实时定量PCR法检测RUNX1和DC-SIGN表达.结果显示,HK-2经TNF-α刺激模拟炎症状态下,可促进mTOR磷酸化并诱导DC-SIGN表达;NF-κB抑制剂和mTOR抑制剂均能抑制HK-2细胞的DC-SIGN表达,NF-κB抑制剂亦可抑制mTOR的磷酸化.还发现炎症因素刺激下,人和小鼠肾小管上皮细胞体内体外均明显表达RUNX1,且过表达RUNX1的HK-2细胞稳转株显著表达DC-SIGN,并在TNF-α刺激下可进一步上调DC-SIGN表达.本研究表明,肾脏微炎症状态下,NF-κB-mTOR通路以及转录因子RUNX1均参与了肾小管上皮细胞DC-SIGN的表达调控.提示此过程中,NF-κB通路作为mTOR上游通路,通过激活后者参与DC-SIGN表达,而转录因子RUNX1可能是启动DC-SIGN表达的关键调控因素.
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自噬及其在多发性硬化中的作用
自噬是高度保守的依赖溶酶体的细胞内物质分解途径,是维持细胞自稳的主要机制,并参与多种神经退行性疾病的发生.自噬现象广泛存在,并能维持组织的内环境稳定,参与调节细胞分化.近年研究发现调节细胞的自噬活性有助于治疗多发性硬化,其对应激状态下神经细胞中错误折叠并沉积的蛋白及衰老受损细胞器的清除具有重要作用.自噬可保护受损的神经细胞,但过度自噬也可促进神经细胞的死亡,因此研究自噬在多发性硬化的不同阶段发挥的不同调节作用,可作为防治多发性硬化的新策略.
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mTOR信号通路在CD4+T细胞分化中的作用
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是进化保守的PI3K激酶家族成员之一,在整合环境信号如氨基酸,能量和生长因子等方面具有重要的作用.T细胞分化与细胞代谢的调节有着紧密的联系,T细胞依靠mTOR信号整合免疫信号和代谢信号来维持合适的稳定和激活.CD4+T细胞在适应性免疫应答和免疫调节中发挥着重要作用.近年研究发现,mTOR信号与CD4+T细胞亚群分化有很大的关系.本文对mTOR信号调节CD4+T细胞分化的研究进展进行综述.
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利妥昔单抗和RAD001对弥漫大B细胞株SUDHL-4和DB细胞增殖和凋亡的影响
目的:研究利妥昔单抗、RAD001单独及联合用药对弥漫大B细胞SUDHL-4和DB细胞增殖、凋亡的影响.方法:采用四甲基偶氮唑盐比色法(MTT法)检测细胞增殖,流式细胞术检测细胞周期和细胞凋亡,蛋白印迹法检测靶蛋白mTOR及该信号通路上下游分子、细胞周期和凋亡相关分子的变化.结果:RAD001可呈剂量依赖性地抑制弥漫大B细胞系SUDHL-4和DB细胞的增殖;利妥昔单抗可促进SUDHL-4和DB细胞凋亡,RAD001对SUDHL-4和DB细胞凋亡作用不明显,但可使细胞周期阻滞在G0/G1期；蛋白印迹法显示,联合用药可使靶蛋白下游分子活性下降,下调细胞周期相关蛋白及抗凋亡蛋白,上调凋亡相关蛋白.结论:利妥昔单抗与RAD001联合用药可协同抑制弥漫大B细胞系SUDHL-4和DB细胞的生长,使细胞周期阻滞在G0/G1期,促进SUDHL-4和DB细胞的凋亡.
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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其抑制剂在乳腺癌临床诊治中的应用进展
PI3K-Akt-mTOR信号通路异常激活在乳腺癌的发生发展中发挥重要作用,也与乳腺癌内分泌治疗及靶向治疗耐药密切相关.mTOR位于该细胞信号通路的下游,与肿瘤细胞的转录、翻译、增殖、代谢和转移等行为密切相关.mTOR抑制剂通过不同的靶点作用于PI3K-Akt-mTOR信号通路,恢复内分泌治疗的敏感性,从而发挥其抗癌作用.本文就mTOR、mTOR抑制剂及PI3K-Akt-mTOR信号通路在乳腺癌中的新研究进展作一综述.
关键词： mTOR 乳腺癌 PI3K-Akt-mTOR信号通路 -
泮托拉唑通过抑制自噬提高人胃腺癌细胞对顺铂的敏感性
背景:肿瘤细胞对化疗药物不敏感/耐药是肿瘤治疗的主要障碍之一,应用高效低毒性化疗增敏剂可优化化疗方案,提高疗效.前期研究显示质子泵抑制剂泮托拉唑(PPZ)预处理可抑制空泡型质子泵V-H+-ATP酶,逆转细胞内外pH梯度,提高人胃腺癌细胞的化疗敏感性.目的:探讨PPZ能否通过抑制自噬提高人胃腺癌细胞对顺铂(DDP)的敏感性及其可能机制.方法:以免疫荧光法和(或)蛋白质印迹法观察经PPZ或DDP处理或ATG7 siRNA干扰,或先予PPZ预处理或ATG7 siRNA干扰再予DDP处理的人胃腺癌细胞株SGC7901的自噬体以及自噬特异性标记物LC3、p62、自噬相关蛋白ATG7、自噬调节关键分子mTOR表达,以CCK-8实验检测各组SGC7901细胞增殖率的变化.结果:DDP能诱导SGC7901细胞自噬,PPZ能抑制SGC7901细胞自噬.PPZ预处理能增强DDP对SGC7901细胞的生长抑制作用,并上调mTOR蛋白表达,其作用与ATG7基因干扰一致.结论:PPZ预处理可通过抑制自噬提高人胃腺癌细胞对DDP的敏感性,其机制可能与激活mTOR有关.
