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苹果酸舒尼替尼对LA795肺腺癌小鼠移植瘤生长凋亡的影响
目的:探讨苹果酸舒尼替尼(SU11248)对LA795肺腺癌小鼠移植瘤生长凋亡的影响.方法:复制肺腺癌LA795细胞的T739小鼠移植瘤模型,将50只接种高转移性LA795肺腺癌细胞T739雄性小鼠随机分成对照组、阴性治疗组、低剂量SU11248组、中剂量SU11248组、高剂量SU11248组.接种4d后开始用SU11248干预,每5d用游标卡尺测量皮下移植瘤大长径(a)和横径(b),计算肿瘤体积,平均瘤体积=axb2/2,计算肿瘤乍长抑制率.接种24d后脱颈臼处死全部小鼠,解剖剥离皮下移植瘤固定,采用免疫组化和TUNEL法检测增殖细胞核抗原(PCNA)的表达和肿瘤细胞凋亡,计数增殖指数和凋亡率.结果:各剂量组移植瘤生长明显慢于对照组与阴性对照组,以岛剂量组生长慢;生长抑制率明显高于对照组与阴性对照组,以高剂量组生长高,差异有显著性.各剂量组增殖指数低于对照组和阴性对照组,低剂量组差异无显著性,中剂量组和高剂量组差异有显著性;各剂量组间增殖指数与剂量呈反向变化,剂越大,SPF越低,差异有显著性.各剂量组肿瘤细胞凋亡率高于对照组和阴性对照组,低剂量组差异无显著性,中剂量组和高剂量组差异有显著性;各剂量组间肿瘤细胞凋亡率与剂量呈同向变化,剂量越大,肿瘤细胞AR越大,差异有显著性.结论:SU11248可能具有抑制肺腺癌肿瘤细胞生长和促进肿瘤细胞的凋亡作用.
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SU11248诱导K562白血病细胞凋亡的分子机制研究
目的:研究SU11248(舒尼替尼)诱导慢性骨髓性白血病K562细胞凋亡的分子机制.方法:采用CCK-8比色检测SU11248对K562细胞增殖的影响;流式细胞术(FCM)检测K562细胞周期变化;间接免疫荧光检测凋亡相关蛋白的表达及定位;免疫印迹检测凋亡相关蛋白的表达变化.结果:CCK-8比色显示SU11248可明显抑制K562细胞增殖(P<0.05),呈现剂量和时间依赖性.FCM显示该药可阻滞K562细胞于G0/G1期.间接免疫荧光染色可见SU11248组细胞色素C(Cyto C)在胞质中呈弥散或粗块状分布,而p53、p73及 NF-κB p65均主要定位于胞质,较对照组表达差异不明显.免疫印迹显示,随时间延长,SU11248组较对照组Bcl-2表达呈下降趋势,Bax和Cyto C表达呈增加趋势,同时有Caspase-9和Caspase-3的激活,而p53、p73及NF-κB p65表达变化不明显.结论:SU11248可通过阻滞细胞周期进程及激活内源性线粒体凋亡通路诱导K562细胞调亡.
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SU11248对结肠癌细胞系CXCR4受体表达的影响
目的 探讨SU11248对结肠癌细胞系SW480中趋化因子受体CXCR4表达的影响.方法 采用RT-PCR技术和免疫细胞化学染色法检测结肠癌细胞系SW480细胞中CXCR4 mRNA和蛋白的表达.采用MTT法检测SU11248对SW480细胞增殖的影响.用Westernblot检测SU11248作用后CXCR4蛋白及相关的信号调控分子的表达.结果 SW480细胞中CXCR4 mRNA和蛋白呈阳性表达;SU11248对SW480细胞增殖和CXCR4表达有明显抑制作用;SU11248对调控CXCR4表达的相关的信号通路有抑制作用.结论 SU11248可抑制结肠癌细胞增殖,降低CXCR4在结肠癌的表达.
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SU11248干预白血病细胞HL-60对P27KIP1和cyclin G蛋白表达的影响
目的:探讨SU11248对人髓系白血病细胞株HL-60的效应及其对HL-60细胞表达P27KIP1和cyclin G蛋白改变的影响.方法:应用MTT法检测SU11248对HL-60细胞增殖能力的影响;采用Western blot检测SU11248干预HL-60细胞前后P27KIP1和cyclinG蛋白表达水平的变化及其相关性.结果:不同浓度(0.5、 1.0、 2.0、 4.0、 8.0 mg/L)SU11248作用HL-60细胞24 h、 48 h、 72 h、 96 h后, SU11248可抑制HL-60细胞增殖, 抑制作用呈现剂量和时间依赖性, 半数抑制浓度(IC50)约为2.0 mg/L.2.0 mg/L SU11248作用HL-60细胞72 h时抑制率达到高.2.0 mg/L SU11248作用HL-60细胞后cyclinG蛋白表达呈时间依赖性降低, 而P27KIP1蛋白表达呈时间依赖性升高.两蛋白各时间组的改变与对照组相比差异均有统计学意义(P<0.05).结论:SU11248具有抑制HL-60细胞增殖的生物效应, 在HL-60细胞及SU11248干预HL-60细胞过程中, P27KIP1 基因可能对cyclinG基因及细胞周期发挥负性调控作用.SU11248通过上P27KIP1、下调cyclin G而干扰细胞周期可能是其发挥抑制肿瘤细胞分裂的环节之一.
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Su11248对人重组P450同工酶的体外抑制实验研究
目的：通过体外实验探讨SU-11248对CYP3A4、CYP2C9和CYP2D6酶活性的影响,为其在临床与其他药物的联合应用提供实验依据和理论指导。方法采用BD公司的人重组P450酶抑制剂筛选试剂盒,测定Su11248对上述三种P450同工酶的体外活性抑制50%的药物浓度(IC50)。结果 SU-11248对CYP3A4的IC50=11.85μM,对CYP2C9的IC50=7.74μM,对CYP2D6的IC50>50μM。结论 Su11248对CYP2C9酶活性有中等程度的抑制作用,对CYP3A4和CYP2D6酶活性无明显抑制作用。
关键词： SU11248 重组酶 细胞色素P450同工酶 药物-药物相互作用
