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多巴胺转运体基因多态性与精神分裂症的相关研究
精神分裂症是在精神病中具代表性和常见的一组症状群.研究显示遗传因素对于精神分裂症的发病起主要作用.多巴胺转运体生化研究结果和临床实验的证据支持多巴胺转运体在精神分裂症病理机制中起重要作用,但具体机制尚不清楚.本文就多巴胺转运体基因多态性与精神分裂症的相关研究及其临床意义做一综述.
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多巴胺转运体基因与迟发性运动障碍的关联性
目的:探讨多巴胺转运体(DAT1)基因小卫星多态与迟发性运动障碍(TD)的关联性. 方法:采用Amp-FLP技术,对99例精神分裂症伴TD患者和120名正常人的DAT1基因多态性进行检测,比较各组间等位基因和基因型频率分布的差异. 结果:共观察到5种等位基因:320 bp、360 bp、440 bp、480 bp和520 bp.经吻合度检验,TD组和正常对照组DAT1基因各基因型的分布均符合Hardy-Weinberg平衡法则.与正常对照组相比较,TD组中仅360 bp等位基因频率显著减少(P<0.05).经关联性分析,DAT1基因该多态与TD不相关联.在TD组中,基因型频数及等位基因频数与病程、家族史、药物、剂量和异常不自主运动评定量表(AIMS)评分无显著性意义(P>0.05). 结论:DAT1基因该位点多态可能与TD的发生无关.
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哌醋甲酯治疗注意缺陷多动障碍前后DRD4和DAT1基因mRNA表达的研究
目的 探讨注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)患儿服用哌醋甲酯前后外周血中多巴胺转运体基因(dopamine transporter gene/solute carrier family 6,member3,DATl/SLC6A3)和多巴胺D4受体基因(dopamine receptor D4,DRD4)的mRNA表达水平的变化,探索其与症状严重程度、药物疗效的关系.方法共纳入符合美国《精神疾病诊断和统计手册》第4版(DSM-Ⅳ) ADHD诊断标准的6～15岁首诊的ADHD患儿45例,进行6周哌醋甲酯药物系统滴定,采用ADHD症状分级父母评定量表(ADHD rating scale-Ⅳ Home Version,ADHD-RS-Ⅳbome version)、威斯康辛卡片分类测试(Wisconsin card sorting test,WCST)、视觉注意力持续操作测验(visual continuous performance task, VCPT)进行临床症状和认知功能评定.采用试剂盒提取样本血总RNA并进行逆转录,采用实时荧光定量聚合酶链反应(quantitative real time polymerase chain reaction,qRT-PCR)法测定两目的基因服药前后的mRNA相对表达量.结果 ADHD患儿DRD4服药后的mRNA相对表达量(0.23±0.23)高于服药前(0.16±0.18) (P=0.041),而DAT1服药前的mRNA相对表达量(0.43±0.40)与服药后(0.39±0.53)差异无统计学意义(P＞0.05);治疗有效组和无效组间两目的基因服药前相对表达量差异无统计学意义(均P＞0.05),服药前后mRNA表达变化倍数均差异无统计学意义(均P＞0.05);基线DRD4基因mRNA相对表达量与CPT错判T分呈正相关(r=0.424, P=0.025),而与ADHD-RS-Ⅳ总分、WCST概念化水平、CPT漏判T分及反应时间T分均无统计学线性相关关系;基线DAT1 mRNA相对表达量与ADHD-RS-Ⅳ总分、WCST概念化水平和CPT成绩均无显著相关性(均P＞0.05).结论 本研究初步提示服用哌醋甲酯后ADHD患儿DRD4基因功能可能有提高.同时,该基因表达水平可能与ADHD患儿冲动症状有关,因此,DRD4基因mRNA表达可能可作为ADHD诊断和疗效评价的生物学标记.
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DAT1和DRD4基因启动子区甲基化与注意缺陷多动障碍临床症状的关联研究
目的 探索注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)患儿多巴胺转运体基因(dopamine transporter gene,DAT1)、多巴胺D4受体基因(dopamine receptor D4 gene,DRD4)启动子区CpG岛甲基化状态与其临床症状严重程度的相关性.方法 收集111例ADHD患儿精神类疾病家族史资料,并采用ADHD症状分级父母评定量表(attention deficit hyperactivity disorder rating scale-Ⅳhome version,ADHD-RS-Ⅳ)及自编对立违抗障碍(oppositional defiant disorder,ODD)量表对患者临床症状进行评定.采用亚硫酸氢钠测序法,检测患者外周血的DAT1、DRD4启动子区CpG岛目标片段甲基化状态.结果 无抑郁、焦虑和ADHD家族史的患儿DA T1启动子区甲基化水平高于有抑郁、焦虑或ADHD家族史的患儿(P＜0.05).DA T1和DRD4甲基化水平在ADHD-RS-Ⅳ总分(≤30分组与＞30分组)、注意缺陷因子分(≤17分组与＞17分组)、多动冲动因子分(≤13分组与＞13分组)低分和高分组的比较中差异均无统计学意义(均P＞0.05).ODD量表＜9分的患儿DAT1甲基化水平较ODD量表得分≥9分的患儿高(P＜0.05),且患儿DA T1甲基化水平与ODD量表得分呈负相关(r=-2.203,P=0.033).结论 DAT1启动子区甲基化水平可能影响ADHD患者对立违抗行为的严重程度,且与患者有无抑郁、焦虑和ADHD家族史存在一定关系.
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中国汉族Tourette综合征与多巴胺转运体基因可变串联重复序列多态性的关联分析
目的 探讨中国汉族群体Tourette综合征(Tourette syndrome,TS)患者与多巴胺转运体(dopamine transporter gene,DAT1)基因3'非翻译区域的40 bp可变串联重复序列(variable number of tandem repeat,VNTR)多态性的相关性.方法 应用聚合酶链反应-可变重复串联序列多态性分析技术对160个TS核心家系(患者及其父母)DAT1基因40bp VNTR多态性进行基因分型,应用传递不平衡分析(transmission disequilibrium test,TDT)和单倍型相对风险分析(haplotype relative risk,HRR)进行统计分析.结果 所测人群中DA T1基因的40bp VNTR多态性重复次数分别为11、10、9、7.5、7,其中10次重复为常见.DA T1基因的40bp VNTR多态性(10次重复序列)与TS发病没有明显关系(TDT:x2=0.472,df=1,P=0.583;HRR:x2=0.313,P=0.576,OR=0.855,95％CI:0.493～1.481).结论 DAT1基因的40bp VNTR多态性可能不是汉族人群TS发病的易感基因位点,但仍需进一步扩大样本,选择不同种族人群和更多位点验证.
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多巴胺转运体基因多态性与注意缺陷多动障碍的关联性研究
[目的]探讨多巴胺转运体(DAT1)基因3'端40 bp可变数串联重复(variable number of tandem repeat,VNTR)多态性与注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)之间的关系.[方法]运用聚合酶连反应(PCR)和VNTR多态性分析技术对西安地区汉族人群中54例符合DSM-Ⅳ诊断标准的ADHD儿童和其父母进行DAT1基因3'端40 bp VNTR多态性检测,采用基于单体型的单体型相对风险(haplotype-based haplotyperelative risk,HHRR)和传递不平衡检验(transmission disequilibrum test,TDT)等统计方法进行ADHD与DAT1基因多态性的关联分析.[结果]①所测人群中DAT1的40bpVNTR多态性表现出7～11倍重复的5种等位基因,其中常见的等位基因为10倍重复的480bp片段,占90.7%.共检出6种基因型,其中常见的基因型为480 bp/480bp,占82.1%.②对54个ADHD核心家系进行HHRR和TDT关联分析,未显示出ADHD和DAT1基因存在关联.[结论]在西安地区汉族人群中DAT1基因与ADHD之间无显著性关联,DAT1基因多态性中的10倍重复等位基因可能不是ADHD的遗传危险因素.
