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氧化吲哚类化合物Z24的体内抑瘤活性及其血管生成抑制作用
目的从抗血管生成活性的角度,寻找新的抗肿瘤药物,研究Z24的体内抑瘤活性及其对血管内皮细胞的选择性抑制作用.方法 MTT法检测不同浓度的Z24作用72 h时对人肝癌细胞系BEL-7402及正常人胚肺二倍体细胞2BS的生长抑制作用,并从浓度-抑制率曲线求出IC50;台盼蓝拒染计数法检测不同浓度的Z24作用72 h时对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的生长抑制作用,从浓度-抑制率曲线求出IC50;小鼠S180, H22和裸小鼠皮下移植性人肝癌BEL-7402模型研究Z24的体内抑瘤作用.鸡胚尿囊膜(CAM)血管生成模型检测Z24的血管生成抑制活性.结果 MTT法测得Z24对BEL-7402生长抑制作用的IC50为106 μmol*L-1,对2BS生长抑制作用的IC50为116 μmol*L-1.台盼蓝拒染计数法测得Z24对HUVEC生长抑制作用的IC50为6.44 μmol*L-1.Z24可明显抑制鸡CAM新生血管的形成Z24 100 mg*kg-1可使S180, H22和裸小鼠人肝癌BEL-7402模型的肿瘤重量较对照组分别下降52.5%(n=10, P<0.01), 41.5%(n=10, P<0.01)和53.4%(n=6, P<0.01).Z24可显著抑制CAM的血管生成.结论 Z24对多种肿瘤动物模型均具有显著的体内抑瘤活性,对血管内皮细胞有选择性抑制作用, 并明显抑制CAM新生血管的生成.
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ARC蛋白在SU5416联合低氧诱导大鼠肺动脉高压后表达变化
目的：观察SU5416联合常压低氧诱导大鼠肺动脉高压（PH），继而暴露于常压常氧时肺小动脉平滑肌中ARC蛋白表达的变化。方法10只大鼠予以常压低氧处理3周，作为对照组；50只大鼠于试验开始时腹壁皮下注射SU5416，常压低氧处理3周，然后随机分成3组：“SU5416+低氧”组（n=18），不再做任何处理；“SU5416+低氧+常氧3周”组（n=16），大鼠暴露于常压常氧3周；“SU5416+低氧+常氧12周”组（n=16），大鼠暴露于常压常氧12周。测定各组大鼠平均肺动脉压（mPAP）、右心室收缩压（RVSP）、右心室肥大指数（RVHI）、中膜厚度百分比（WT%）及无肌性血管肌化程度；采用Western blot检测肺小动脉平滑肌ARC蛋白的表达。结果与对照组相比，其余3组大鼠mPAP、RVSP、肌化程度均有显著升高（P＜0.05）；与“SU5416+低氧”组相比，“SU5416+低氧+常氧12周”组大鼠mPAP、RVSP、RVHI、WT%和肌化程度显著升高（P＜0.05）。对照组大鼠肺小动脉平滑肌有少量ARC蛋白表达；与“SU5416+低氧”组相比，“SU5416+低氧+常氧3周”组和“SU5416+低氧+常氧12周”组大鼠肺小动脉平滑肌ARC蛋白的表达明显增加，并且随着常氧时间的延长，ARC蛋白表达增加更显著（P＜0.05）。结论SU5416联合常压低氧诱导大鼠PH，继而暴露于常压常氧时肺小动脉平滑肌ARC蛋白表达明显增加，并且随着暴露时间的延长，ARC蛋白表达增加更显著。
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SU5416在小鼠急性肺损伤中的作用及其机制研究
目的 探讨血管内皮生长因子抑制剂Z-3-[(2,4-二甲基吡咯-5-烃基)亚甲基]-2-吲哚满酮(SU5416)在小鼠急性肺损伤(ALI)中的作用及其机制.方法 将30只SPF级雄性C57BL/6小鼠随机分为模型组(0.9％氯化钠溶液灌胃)、SU5416组(SU5416灌胃)、地塞米松组(地塞米松灌胃)、SU5416+地塞米松组(SU5416+地塞米松灌胃)、空白对照组(0.9％氯化钠溶液灌胃),各6只.模型组、SU5416组、地塞米松组、SU5416+地塞米松组采用脂多糖(LPS)滴鼻制备小鼠ALI模型.观察并比较5组小鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中性粒细胞、淋巴细胞计数;使用试剂盒检测肺组织超氧化物歧化酶(SOD)、活性氧簇(ROS)活性;ELISA法检测肺组织炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1水平;Western blot法检测肺组织bcl-2、TLR4、VEGF、NF-κB蛋白水平;观察肺组织病理形态.结果 5组小鼠BALF中性粒细胞、淋巴细胞计数比较差异均有统计学意义(均P<0.05).5组小鼠肺组织SOD、ROS活性比较差异均有统计学意义(均P<0.05),模型组小鼠肺组织SOD活性明显下降,ROS活性明显上升.5组小鼠肺组织IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1水平比较差异均有统计学意义(均P<0.05),模型组小鼠肺组织IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1水平均明显上升.5组小鼠肺组织bcl-2、TLR4、VEGF、NF-κB蛋白水平比较差异均有统计学差异(均P<0.05),模型组小鼠肺组织在LPS刺激下抗凋亡蛋白bcl-2的表达下调,TLR4、VEGR、VEGFR2和pNF-κB的表达上调.SU5416组与地塞米松组小鼠肺组织的肺泡结构破坏、水肿,肺泡毛细血管充血、出血,肺泡间隔增厚,炎症细胞浸润等病理状态较模型组改善明显.SU5416与地塞米松均能明显逆转以上LPS刺激下小鼠ALI的改变,两者无明显差异,且两者联用的逆转改变明显强于其中一种单独使用.结论 SU5416对小鼠ALI具有保护作用,其作用机制可能是通过减轻炎症反应、氧化应激以及调控TLR4/VEGF/NF-κB信号通路实现.
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血管内皮生长因子受体抑制剂SU5416对小鼠肺间质纤维化的影响
目的 探讨血管内皮生长因子受体抑制剂SU5416在博来霉素所致小鼠肺间质纤维化炎症反应中的作用.方法 48只雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组、模型组、SU5416早期处理组和SU5416晚期处理组.模型组和SU5416处理组予以博来霉素溶液(10 mg/kg)气管内注射建立小鼠肺纤维化模型,对照组予以等体积生理盐水注射.SU5416处理组在造模后分两个阶段(早期:第1～14 d;晚期:15～28 d)予以SU5416溶液(50 mg/kg)腹腔内注射,每周2次;对照组和模型组则予以等体积生理盐水注射.各组随机于造模后第14 d和28 d分两批处死,检测小鼠肺组织羟脯氨酸(HYP)、支气管肺泡灌洗液(BALF)中白细胞和乳酸脱氢酶(LDH)的变化.结果 与对照组同时间点比较,模型14 d组肺组织HYP、BALF中白细胞数和LDH含量明显增高(P均＜0.01);28 d组肺组织HYP含量亦显著升高(P＜0.01),BALF中白细胞数和LDH含量无明显变化(P均＞0.05).SU5416早期干预后增高的LDH、HYP和白细胞受到明显抑制(P均＜0.01);晚期干预则没有明显作用.结论 早期予以SU5416可以抑制早期炎症反应,减轻肺间质纤维化.
关键词： 血管内皮生长因子受体抑制剂 SU5416 肺间质纤维化 博来霉素
