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双酚A对小鼠胚胎干细胞分化潜能的影响
目的：探讨双酚 A(BPA)对胚胎干细胞(ESC)分化潜能的影响,为合理评价 BPA 的安全性提供实验基础。方法制备及培养的小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)和小鼠 ESC,用 BPA 0.1,1,10,100和1000μmol??L-1持续培养8 d,CCK-8法检测 MEF 和 ESC 细胞存活率并计算 lC50；通过实时荧光定量 PCR检测 ESC 中α肌球蛋白重链 mRNA 表达并计算其半数大分化抑制浓度(lD50)。悬滴悬浮法培养的拟胚体,用 BPA 0.001,0.01,0.1和1μmol??L-1持续培养10 d,实时荧光定量 PCR 检测拟胚体各胚层标志基因表达的变化。结果 BPA 对小鼠 ESC 的 lC50为5.22×10-4 mol??L-1,对 MEF 的 lC50为6.25×10-4 mol??L-1,对小鼠 ESC 体外心肌细胞定向分化的 lD50为7.0×10-7 mol??L-1。 BPA 0.001和0.01μmol??L-1可以上调拟胚体的中胚层标志基因胎肝激酶1和球蛋白转录因子1的表达。结论 BPA 属于强胚胎毒性化合物。低浓度 BPA 对小鼠 ESC 分化为中胚层细胞有促进分化的作用。
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BPA 对中脑后脑边缘处发育的影响
利用斑马鱼作为研究模型探讨BPA 对于胚胎神经发育的毒性机制。
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双酚A对成年雄性小鼠的生殖毒性及其作用机制
目的：探讨双酚A （BPA）对成年小鼠睾丸组织的损伤作用，阐明BPA对动物机体的生殖毒性及其作用机制。方法：8周龄昆明小鼠40只随机分为对照组（玉米油）和低（100 mg · kg－1 BPA）、中（200 mg·kg－1 BPA）、高（400 mg·kg－1 BPA）剂量BPA组。灌胃染毒4周后，取小鼠睾丸组织，采用流式细胞术检测小鼠睾丸组织中细胞凋亡率；免疫组织化学法检测 Fas和 FADD蛋白表达情况。结果：与对照组比较，低剂量BPA组小鼠睾丸组织中细胞凋亡率、Fas和 FADD阳性细胞表达率无明显变化（P＞0.05）；中和高剂量BPA组小鼠睾丸组织中细胞凋亡率、Fas 和 FADD阳性细胞表达率明显升高（P＜0.05）。与低剂量 BPA组比较，中和高剂量BPA组小鼠睾丸组织中细胞凋亡率、FAS和 FADD阳性细胞表达率明显升高（P＜0.05）；与中剂量BPA组比较，高剂量BPA组小鼠睾丸组织中细胞凋亡率、FAS和FADD阳性细胞表达率明显升高（P＜0.05）。中剂量BPA组细胞凋亡率与 FAS、FADD 阳性细胞表达率呈正相关关系（r＝0.430，P＜0.05；r＝0.238，P＜0.01），高剂量组细胞凋亡率与 Fas、FADD阳性细胞表达率呈正相关关系（r＝0.637，P＜0.01；r＝0.359，P＜0.01）。结论：一定剂量 BPA 会导致小鼠睾丸组织中细胞凋亡率升高，凋亡调控基因 Fas 和FADD表达上调；BPA对小鼠睾丸组织有损伤作用，其生殖毒性与激活 Fas死亡受体信号通路从而导致细胞过度凋亡有关。
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双酚 A 对小鼠腹腔巨噬细胞极化影响的体外研究
目的：探讨体外实验条件下，双酚 A（BPA）对小鼠腹腔巨噬细胞极化的影响。方法提取 C57BL/6J 雄性小鼠腹腔巨噬细胞，用（10 ng/ ml）干扰素-γ（IFN-γ）和（500 ng/ ml）细菌脂多糖（LPS）诱导其向 M1型极化；用（10 ng/ ml）白介素-4（IL-4）诱导其向 M2型极化；同时加入0.1、1、10μmol/ L BPA 处理细胞，并设立空白对照组和溶剂对照组。流式细胞术检测 M1型和 M2型巨噬细胞比例，ELISA 法检测 M1型和M2型巨噬细胞各自分泌的诱导型一氧化氮合酶（ iNOS）和精氨酸酶（Arg-1）活性。结果不同浓度 BPA 促进 IFN-γ和LPS 诱导的小鼠腹腔巨噬细胞向 M1型极化，1、10μmol/ L BPA 组 M1型巨噬细胞比例较空白对照组分别升高11.3%和17.4%，M1型巨噬细胞分泌的 iNOS 活性分别升高1.95和2.29倍，差异均有统计学意义。不同浓度 BPA 抑制 IL-4诱导的小鼠腹腔巨噬细胞向 M2型极化，1、10μmol/ L BPA组 M2型巨噬细胞比例分别较空白对照组降低9.0%和14.3%，M2型巨噬细胞分泌的 Arg-1活性分别下降0.37和0.49倍，差异均有统计学意义。结论体外条件下，低剂量BPA 促进小鼠腹腔巨噬细胞向 M1型极化，抑制其向 M2型极化。
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双酚A对大鼠椎体及股骨骨密度的影响
目的：观察不同剂量双酚 A（BPA）对雌性 F344大鼠椎体及股骨骨密度的影响。方法4周龄雌性 F344大鼠，体质量（53．90±4．23）g，随机分为正常对照组、BPA50组[50 mg ／（kg·d）]、BPA200组[200 mg ／（kg·d）]、BPA400组[400 mg ／（kg·d）]和苯甲酸雌二醇（EB）组[1 mg ／（kg·3 d）]，每组8只。双酚 A（溶解于玉米油中）采用灌胃方式给药，EB 行腹腔注射给药，正常对照组给予溶剂玉米油等体积灌胃。观察并记录各组精神状态、体毛脱落及体质量变化。药物干预13周后于10％水合氯醛麻醉下，利用双能 X 线骨密度仪测定椎体及右侧股骨骨密度。结果BPA200组体质量低，BPA200、BPA400组体质量与正常对照组比较均降低，差异有统计学意义（P ＝0．003；P ＝0．015）。EB 组体质量高，与正常对照组相比差异有统计学意义（P ＝0．014）。BPA200组椎体骨密度低，与正常对照组相比差异有统计学意义（P ＝0．036）。BPA50组右侧股骨骨密度低，较正常对照组差异有统计学意义（P ＝0．027）。EB 组椎体骨密度较正常对照组明显增加（P ＝0．018）。结论一定剂量的双酚 A可明显抑制大鼠体质量增长并显著降低大鼠椎体及股骨骨密度。
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新生期使用不同剂量双酚A对雄性大鼠下丘脑-垂体-睾丸轴的影响
目的：研究新生期使用不同剂量双酚 A（BPA）对雄性 SD 大鼠幼年期及青春期下丘脑-垂体-睾丸轴的影响。方法将80只新生雄性 SD 大鼠按随机数字表法分为5组：空白对照组、溶剂组、低剂量 BPA 组[25μg／（kg·d）]、中剂量 BPA 组[50μg／（kg·d）]和高剂量 BPA 组[250μg／（kg·d）]。在出生第1－7天（PND 1－7）每日皮下注射给药。PND 22、PND 50每组处死50％仔鼠，取下丘脑、睾丸称重。采用实时荧光定量-PCR 测定下丘脑 Kiss-1 mRNA 和睾丸雄激素受体（AR）mRNA 的表达量，放射免疫法检测血清黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睾酮（T）水平，酶联免疫吸附法检测抑制素 B（INH B）水平。结果中、高剂量组与空白对照组比较，PND 22血清 FSH[（1．6100±0．6932）IU ／L、（1．5743±0．6750）IU ／L 比（2．3629±0．5803）IU ／L]（F ＝3．314，P ＝0．026）、LH[（3．8763±0．9080）IU ／L、（3．6038±1．3502）IU ／L 比（5．3025±0．7684）IU ／L]（F ＝3．139，P ＝0．027）、T[（0．3838±0．1778）μg／L、（0．4425±0．2141）μg／L 比（0．7825±0．2821）μg／L]（F ＝5．106，P ＜0．01）水平下降，PND 50睾丸脏器系数[（0．95290±0．04915）％、（0．96920±0．04582）％比（1．02280±0．01108）％]（F ＝10．326，P ＜0．01）及血清 T[（1．7586±0．3696）μg／L、（1．7188±0．3957）μg／L 比（3．3575±0．7498）μg／L]（F ＝13．799，P ＝0．012）明显降低；PND 22高剂量 BPA 组下丘脑 Kiss-1 mRNA（0．06880±0．01179）表达较其余各组升高（F ＝272．125，P ＜0．01），而 PND 50中、高剂量 BPA 组与空白对照组相比 Kiss-1 mRNA（0．00200±0．00025、0．00190±0．00048比0．00140±0．00017）表达下降（F ＝191．826， P ＜0．01）。结论新生期中、高剂量 BPA 暴露可对幼年期及青春期大鼠睾丸功能产生损伤，并影响大鼠下丘脑-垂体-睾丸轴；低剂量 BPA 暴露未对幼年期及青春期雄性大鼠 HPG 轴产生明显影响。
关键词： 双酚 A 下丘脑-垂体-睾丸轴功能 新生雄性大鼠 -
观察双酚A对小鼠胚胎生长发育和组织器官形态分化的影响
目的：研究分析双酚 A 对小鼠胚胎生长发育和组织器官形态分化的影响。方法通过植入后全胚胎模型，将9．5日龄 BaB ／C 小鼠胚胎与含双酚 A 的大鼠即刻进行离心血清培养，时间为48h（双酚 A 浓度分别为0、40．0、60．0、80．0以及100．0mg ／L）。对双酚 A 对小鼠胚胎生长发育和组织器官形态分化的影响进行观察。结果胚胎在体外的生长发育，受到双酚 A 浓度的影响，双酚 A 剂量越高，对胚胎在体外的生长发育影响越大，表现出显著的剂量反应关系。当双酚 A 大于等于60mg ／L 时，则可造成 VYS（卵黄囊）生长以及血管分化不良，以及生长缓慢和形态分化异常，更有甚者出现体位异常和形态各异的畸形。结论双酚 A 在相对较高的剂量情况下，不但会对体外培养的小鼠胚胎造成一定的毒副作用，究其原因可能是卵囊胎盘结构与功能影响所致；而且会造成 VYS（卵黄囊）生长以及血管分化不良、生长缓慢和形态分化异常以及出现体位异常和形态各异的畸形。
