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选择性β3肾上腺素受体激动剂研究进展
人体β3肾上腺素受体(β3AR)激动剂对肥胖症、2型糖尿病、肠蠕动功能障碍、前列腺疾病、异常脂蛋白血症、尿频、尿失禁等疾病的动物模型均有治疗作用.现根据其化学结构分类讨论β3AR激动剂的研究进展,以便明确其构效关系,为设计活性更高、选择性更好的β3AR激动剂提供参考.
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β3肾上腺素受体对老年性心力衰竭的影响
心力衰竭(心衰)是一种常见的心血管系统疾病,而β肾上腺素能受体家族在心血管系统自身调节方面起到了至关重要的作用.新近发现的β3肾上腺素能受体(β3AR)因与β1AR、β2AR截然相反的负性肌力作用而受到较多关注.该文主要阐述β3 AR在心室肌和心房肌中的作用,并特别概述了患有心衰的老年人心肌β3 AR的变化及β3AR对老年性心衰的影响.
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β3受体与心力衰竭相关机制的研究进展
哺乳动物心室肌组织中存在β3肾上腺素受体(β3AR),与β3AR、β2,AR结构和功能不同,β3AR主要通过抑制性G蛋白(Gi)-内皮型一氧化氮合酶(eNOS)-环磷酸鸟苷(cGMP)-蛋白激酶G(PKG)通路介导心肌的负性肌力作用.心力衰竭时,β3AR信号转导通路的各个环节都发生改变,参与调节心肌舒张收缩功能、心室重塑和细胞凋亡等病理生理学变化.
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免疫大鼠血清中抗β1、β3肾上腺素受体及M2乙酰胆碱受体抗体IgG亚类的分布
目的 明确免疫大鼠血清中抗β1、β3肾上腺素受体及M2乙酰胆碱受体抗体的IgG亚类,为进一步研究此类抗体的作用机制提供实验依据.方法 以合成的大鼠β1、β3肾上腺素受体和M2乙酰胆碱受体细胞外第二环肽段为抗原分别主动免疫Wistar大鼠,应用免疫球蛋白纯化技术特异性提纯其血清中IgG类抗体,应用BCA进行蛋白定量,调整血清中蛋白量一致,用SA-ELISA法检测抗β1、β3肾上腺素受体和M2乙酰胆碱受体抗体的IgG亚类.结果 免疫组中属于IgG2a亚类的抗β1肾上腺素受体抗体的A值为(0.45±0.01),明显高于对照组(0.08±0.003,P＜0.05);免疫组中属于IgG2b亚类的抗β3肾上腺素受体抗体的A值为(0.59±0.02).显著高于对照组(0.2±0.02,P＜0.05);免疫组中属于IgG2a亚类的抗M2乙酰胆碱受体抗体的A值为(0.56±0.04),显著高于对照组(0.12±0.01,P＜0.05).结论 免疫大鼠血清中抗β1肾上腺素受体抗体和抗M2乙酰胆碱受体抗体主要属于IgG2a亚类,抗β3肾上腺素受体抗体主要属于IgG2b亚类.
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SR 59230A对心衰大鼠心脏MicroRNAs表达的影响
目的:观察β3肾上腺素受体(β3-AR)对心衰大鼠心脏MicroRNAs表达的影响及可能的作用机制.方法:大鼠冠脉左前降支结扎造成心衰模型,假手术大鼠只穿线不结扎.造模成功大鼠再随机分为:心衰组(CHF controlgroup)和心衰+SR 59230A组(CH-F+ SR group);假手术大鼠也随机分为假手术组(Sham group)和假手术+SR 59230A组(Sham+ SR group).Sham+ SR组和CHF+SR组每天两次腹腔注射SR(85 mmol/L,1ml),连续注射7周.结果:①miScript miRNA PCR Arrays显示,在体阻断β3-AR后,假手术组与心衰组有18种MicroRNAs共同表达下调;经文献比对,与NF-κB相关的MicroRNAs有6种,分别为miR-125b-5p,miR-143-3p,miR-145-5p,miR-26a-5p,miR-30a-5p和miR-320-5p.②大鼠心脏组织切片观察到NF-κB在心衰大鼠心肌细胞核与细胞质中均有分布,而p53在心肌细胞质分布较多,NF-κB和p53表达明显高于假手术组(P＜0.05).阻断β3-AR后,心衰组心脏NF-JcB和p53表达显著减少(P＜0.05),而假手术组NF-κB和p53表达略增加(P＜0.05).③Western blot结果发现心衰大鼠NF-κB p65表达高于假手术组(P＜0.05),给予β3-AR阻断剂后,心衰组心脏NF-κB 1p65和p53-Phospho-Serine 15表达均下降(P＜0.05),而假手术组心脏阻断β3-AR后,NF-κB、p53和p53-Phospho-Serine 15表达均增加(P＜0.05).结论:阻断β3肾上腺素受体有利于缓解心衰大鼠心脏的损伤;β3-AR可引起MicroRNAs表达变化且与NF-cB信号通路有关.
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心衰大鼠β3AR自身抗体的产生与心肌重塑的关系
目的 分析心力衰竭大鼠β3AR自身抗体的产生与心肌重塑的相关特点,并探讨其意义. 方法 采用10周龄纯种健康雄性Wistar大鼠随机分为2组:①心衰模型组(HF组):实施腹主动脉缩窄术；②伪手术对照组(sham组):仅分离腹主动脉而不结扎缩窄.手术处理前及处理后4周、8周、12周和16周时应用ELISA技术检测大鼠血清中β3AR自身抗体的含量,Western blot技术测定心肌β3AR的含量. 结果 ①HF组大鼠在腹主动脉缩窄术处理后8周心功能明显下降,出现心肌重塑,心衰模型成功建立.②手术处理后8周、12周及16周,HF组大鼠心肌β3AR含量较同期sham组明显升高,差异具有统计学意义(P＜0.05).③与同期sham组相比,HF组大鼠血清中β3AR自身抗体水平(OD值)在术后4周即明显升高(P＜0.05),至8周时达峰值(P＜0.01),并保持至12周(P＜0.05)；术后16周该抗体水平下降,与sham组无明显差异(P＞0.05). 结论 心肌重塑可能是心衰发病过程中促进β3AR自身抗体产生的因素之一.
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β3肾上腺素受体与心脏功能
β3肾上腺素受体分子结构与β1和β2受体有所不同;β3受体与心肌收缩活动有关;对心肌具有负性肌力作用,其作用可能是通过Gi蛋白、一氧化氮合成酶和环磷酸鸟苷介导等途径进行的;β3受体参与心衰的发病过程,心衰时,β1受体密度下调,而β3受体密度上调,受体表达增多.
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β3肾上腺素受体对心功能的影响
心脏β3肾上腺素受体可使左室收缩力下降,但对右室却有正性肌力作用,影响Ca2+、K+、Cl等离子通道,通过多种途径影响心功能.β3,肾上腺素受体可通过负性变力作用改善心衰症状,延缓心衰进展.虽然目前对β3肾上腺素受体的作用机制尚不十分清楚,但其临床应用前景仍被看好.
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儿童超重／肥胖与β3肾上腺素受体基因Trp64 Arg多态性的关联meta分析
本研究通过计算机检索Pubmed、Embae、中国全文期刊数据库（包含博硕士论文数据库）、万方和维普中文科技期刊数据库，收集1962年至2014年β3肾上腺素受体（β3-adrenergic receptor， ADRB3）基因Trp64Arg多态性与儿童超重／肥胖的病例对照研究文献，共纳入12篇文献，其中儿童超重／肥胖者2222例，对照组1955人。 Meta分析结果显示，ADRΒ3基因Trp64Arg突变能够增加儿童超重／肥胖的发病风险（OR＝1．34，95％CI 1．17～1．53），亚洲儿童中该基因突变型携带者超重／肥胖风险升高明显（OR＝1．44，95％CI 1．23～1．68），欧洲儿童Arg携带者罹患超重／肥胖风险升高不明显（OR＝1．05，95％CI 0．79～1．40）。提示β3肾上腺素受体基因Trp64Arg多态性与儿童超重／肥胖发病具有一定相关性，尤其在被研究的亚洲人群中存在明显相关。
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β3肾上腺素受体基因Trp64Arg多态性与中国男性2型糖尿病患者合并高尿酸血症的相关性研究
目的:探讨中国人群男性2型糖尿病患者中β3肾上腺素受体基因Trp64Arg多态性与高尿酸血症的相关性.方法:196名高尿酸血症的2型糖尿病患者和196名正常尿酸水平的2型糖尿病患者进行基因分型.检测体重指数、腰臀比、收缩压、舒张压、血尿酸、肌酐、尿素氮、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇脂、高密度脂蛋白胆固醇脂、空腹血糖和餐后血糖的水平.结果:高尿酸血症组中,携带不同β3肾上腺素受体Trp64Arg基因型的2型糖尿病患者其尿酸水平有统计学差异,且呈基因剂量效应[CC组(599.53±113.70) vs CT组(529.78±81.10) vs TT组(507.33±74.27),P＜0.01].在该研究中,Trp64Arg TC+CC基因型患者的血尿酸水平亦显著高于TT基因型组p(557.95±99.91) vs (503.47±69.40) μmol/L,P＜0.01].结论:β3肾上腺素受体基因Trp64Arg多态性与2型糖尿病合并高尿酸血症的具有相关性.
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β3-ARTrp64Arg遗传多态性对T2DM患者罗格列酮疗效的影响
目的 探讨β3肾上腺素受体 (β3-adrenergic receptor,β3-AR) Trp64Arg基因变异在中国健康人群和2型糖尿病 (type 2 diabetes,T2DM)患者中的分布频率,查明该遗传多态性对罗格列酮在T2DM患者中疗效的影响.方法 采用聚合酶链式反应-限制性片断长度多态性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP) 对255名T2DM患者和148名健康对照者进行β3-ARTrp64Arg基因型分析,并在T2DM组中随机选取34名患者每天口服4mg罗格列酮,持续12 wk.服药前和服药第12周末进行血糖、血胰岛素以及糖化血红蛋白等指标的测定.结果 β3-ARTrp64Arg等位基因的发生频率符合Hardy-Weinberg平衡,64Arg等位基因在T2DM组和健康对照组的频率分别为0.13和0.17.罗格列酮治疗12 wk后, Trp64Arg基因型患者甘油三酯的下降值低于Trp64Trp型患者(P<0.05),但后者对低密度脂蛋白胆固醇 (P<0.01)与脂联素(P<0.05) 的作用优于Trp64Arg基因型患者.结论 β3-ARTrp64Arg遗传多态性与中国汉族人群T2DM发病无明显相关性,但对2型糖尿病中罗格列酮的疗效存在一定影响.
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人类β3肾上腺素受体基因多态性与疾病相关性研究进展
人类β3肾上腺素受体在机体的能量动员和利用的调节中发挥着举足轻重的作用.β3受体基因的第64个密码子发生错义突变,导致色氨酸被精氨酸置换.这个突变在细胞系和分离的人体脂肪组织细胞中均对受体功能产生影响.同时它与2型糖尿病发病提早、胰岛素抵抗的某些特征和肥胖有密切的联系.近研究发现,Trp64Arg突变与许多其他候选基因的突变有累加和协同作用.本文主要对人类β3肾上腺素受体多态性的功能意义及其与疾病的相关性作一综述.
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成人脂肪细胞β3肾上腺素受体表达与肥胖的相关性
目的 探讨成人脂肪细胞 β3肾上腺素受体(β3AR)表达水平的变化及与体质量指数(BMI)的关系,为通过干预 β3AR信号通路治疗肥胖症提供理论依据.方法 纳入择期腹部手术患者42例,取脂肪组织,根据BMI分为超重组(25≤BMI<30)和正常体质量组(BMI<25).通过实时定量PCR和Western blotting技术检测成熟脂肪细胞、前脂肪细胞中β3AR的mRNA及蛋白表达水平.结果 超重组成熟脂肪细胞 β3AR mRNA(t=2.594,P=0.013)和蛋白(t=2.760,P=0.010)及前脂肪细胞β3AR蛋白(t=2.442,P=0.023)表达水平均低于正常体质量组.成熟脂肪细胞 β3AR mRNA表达与BMI呈负相关关系(r=-0.406,P=0.008).结论 肥胖前期的超重患者脂肪细胞 β3AR表达水平下调,可能参与肥胖的发生过程.
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β3肾上腺素受体与心力衰竭
肾上腺素β3受体参与心脏和血管的生理调控心脏.β3受体兴奋表现为负性变力作用.心力衰竭时,β3受体含量明显增加,其负性肌力作用更显著,提示β3受体在心功能恶化和心力衰竭进程中具有重要作用.
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β3肾上腺素受体与心血管疾病相关性的研究进展
心血管疾病如心肌梗死、慢性心力衰竭等是人类死亡的主要原因.现已明确脂代谢功能障碍、糖尿病等是心血管疾病发生和发展的重要危险因素.心肌结构的变化、Ca2+信号传导、细胞代谢、氧化应激、肾素-血管紧张素系统的激活和线粒体功能障碍都与心血管疾病的发生发展有关.自1989年发现β3肾上腺素受体(β3-AR)以来,研究者又陆续发现β3-AR与心血管疾病存在相关性,并且激动β3-AR可以调节脂代谢,改善心脏功能及重塑,预防和治疗心血管疾病.
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β3肾上腺素受体遗传多态性与肥胖和高血压的相关性研究(四)
目的本研究旨在分析β3肾上腺素受体Trp64Arg遗传多态性在中国汉族高血压人群中的分布特征及其与肥胖发生的相关性.方法采用聚合酶链式反应-限制性片断长度多态性方法对受试者进行基因型分析.结果对437名中国汉族受试者β3肾上腺素受体Trp64Arg等位基因进行基因型分析,发现Arg/Arg突变基因型组发生肥胖的频率显著高于Trp/Trp基因型组(P=0.007);而Arg/Arg突变基因型组发生高血压的频率与Trp/Arg和Trp/Trp基因型组均无明显差异.结论结果提示β 3肾上腺素受体Arg/Arg基因变异可能是中国汉族人群肥胖症发病的一种危险因素.
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稳定表达β1、β2及β3肾上腺素受体细胞株的鉴定
目的:对稳定转染有携带入β1、β2或β3肾上腺素受体基因质粒的CHO-K1细胞(β1-CHO、β2-CHO和β3-CHO细胞)进行鉴定,以为将这几种细胞用于β3肾上腺素受体激动剂的筛选奠定基础.方法:采用免疫细胞化学、免疫荧光、western blott 和放射性配体结合法对3种细胞进行鉴定.结果:β1-CHO、β2-CHO和β3-CHO 3种细胞经免疫细胞化学检测,细胞内均出现明显的棕黄色免疫阳性反应;经免疫荧光检测,3种细胞内均有明显的荧光;3种细胞提取的蛋白质经Western blot检测均出现预期的受体蛋白条带,且均可与不同浓度的放射性核素标记配体125I-cyanopindolol呈饱和结合.结论:β1-CHO、β2-CHO和β3-CHO细胞分别稳定表达有β1、β2或β3肾上腺素受体蛋白,可以用于特异性β3肾上腺素受体激动剂的筛选.
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人β3肾上腺素受体真核表达质粒pcDNA3.1(+)-β3-AR的构建及表达
目的 构建人β3肾上腺素受体 (β3-AR)的真核表达质粒pcDNA3.1(+)-β3-AR,并通过脂质体介导转染HEK293细胞使之表达该受体蛋白.方法 以pENTR_ADRB3-Stop质粒为模板,采用PCR法扩增出人β3-AR cDNA,将其插入真核表达载体pcDNA3.1(+)中,构建成真核表达质粒pcDNA3.1(+)-β3-AR.将该质粒转染HEK293真核细胞,通过RT-PCR检测β3-AR mRNA在HEK293细胞内的表达,通过免疫荧光法检测β3-AR蛋白在HEK293细胞中的表达.结果 酶切和DNA测序鉴定均证实重组质粒含有人β3-AR编码区全长.在转染重组质粒pcDNA3.1(+)-β3-AR的HEK293细胞中检测到了β3-AR基因的转录和翻译产物.结论 通过基因工程方法成功构建了β3-AR的真核表达质粒pcDNA3.1(+)-β3-AR,为进一步建立β3-AR的稳定表达细胞株,用于筛选高效、高选择性β3-AR激动剂奠定了基础.
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β3肾上腺素受体与心血管疾病
早期研究β肾上腺素受体与心脏疾患时关注于β1和β2受体,而关于β3受体的研究则限于代谢性疾病.近来发现在心脏β3受体兴奋表现出负性变力作用,特别是心力衰竭时,β3受体含量明显增加,这种作用增加更显著.现就β3肾上腺素受体与心脏疾病的关系作一简要阐明.
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β3肾上腺素受体调控一氧化氮在心血管系统中的作用
研究发现心血管系统中β3-肾上腺素受体(β3-adrenergic receptor,β3-AR)发挥着与传统的β1-/β2-AR不同的交感神经调节作用.虽然β3-AR在心血管系统中的作用还有争议,但越来越多的证据显示其在交感神经系统过度兴奋时能够发挥类似“刹车”的心脏保护作用.β3-AR在儿茶酚胺浓度增高时激活,通过调节一氧化氮合酶影响一氧化氮(NO)生成,进而产生负性肌力作用.本文对心血管系统中β3-AR调控NO的研究进展作一综述.
