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新型番荔枝酰胺衍生物FLZ对去血清培养损伤星形胶质细胞的保护作用
目的 评价番荔枝酰胺衍生物FLZ对去血清培养损伤星形胶质细胞的作用,并探讨其可能的作用机制.方法 在去血清培养的星形胶质细胞模型上,以3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)法检测细胞存活率,Hochest 33342染色观察细胞核形态变化,荧光比色法检测细胞内活性氧簇(ROS)生成.酶联免疫吸附测定(ELISA)方法检测细胞培养液中S100B蛋白含量.生化法检测超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力及丙二醛(MDA)与谷胱甘肽(GSH)含量.结果 去血清培养损伤星形胶质细胞使其存活率下降,细胞内ROS生成增多,S100B分泌增加,细胞内SOD活力下降,GSH-Px活力升高,MDA生成增多,GSH含量减少.FLZ能提高星形胶质细胞在去血清培养状态下的存活率,减少去血清培养引起的S100B过度分泌,减少细胞内ROS和MDA过度生成,减少GSH含量,抑制SOD活力下降,降低GSH-Px活力过度升高,从而降低去血清培养对星形胶质细胞引起的氧化应激损伤.结论 FLZ对星形胶质细胞去血清培养损伤有明显的保护作用,这种保护作用可能与降低去血清培养损伤引起的S100B分泌增加、减少细胞内ROS的生成及增强细胞自身抗氧化系统相关.
关键词： 番荔枝酰胺衍生物 FLZ 去血清培养 大鼠脑皮质星形胶质细胞 氧化应激 -
番荔枝酰胺衍生物FLZ对LPS联合MPTP诱发小鼠慢性帕金森病的治疗作用
利用细菌内毒素脂多糖(LPS)联合神经毒素MPTP诱发的慢性小鼠帕金森病(PD)模型,考察番荔枝酰胺衍生物FLZ片剂对PD的治疗作用.C57/BL小鼠腹腔注射LPS(5 mg.kg-1)一次,1周后,小鼠皮下注射MPTP (25 mg.kg-1),每天1次,共注射2天.8周后,FLZ (25、50及75 mg.kg-1)及阳性对照药L-DOPA治疗性给药,每天1次,共给药2个月.以爬杆法及足迹法不同时间评价PD小鼠的行为学能力,高效液相色谱法检测纹状体多巴胺含量,免疫组化法分析黑质纹状体酪氨酸羟化酶(TH)阳性细胞数.结果显示,LPS与MPTP合用能成功诱发小鼠PD样病理改变,在造模后第8周模型组动物爬杆行为学评分与正常对照组相比有显著性降低,在步伐测定实验中出现明显的步伐紊乱和步伐长度减小.FLZ (25、50及75 mg·kg-1)治疗性给药2个月,能显著改善PD小鼠的行为学障碍,表现在增加爬杆行为学评分,改善动物的步伐紊乱及步伐长度；同时,提高小鼠黑质TH阳性神经元的数量,增加纹状体内多巴胺含量.结果表明,FLZ片剂对LPS联合MPTP诱发的慢性炎症性PD小鼠有良好的治疗作用,目前该药己申报临床试验,有望成为新型抗PD药物.
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番荔枝酰胺衍生物FLZ对自然衰老小鼠学习记忆障碍的改善作用及机制
目的:研究番荔枝酰胺衍生物FLZ对衰老小鼠学习记忆功能障碍的改善作用及相关机制.方法:24月龄自然衰老小鼠分别灌胃FLZ 75,150 mg·kg-1,qd,连续30d.水迷宫检测小鼠学习记忆能力;Western blot检测相关蛋白的表达.结果:水迷宫结果显示,FLZ 150 mg·kg-1能明显改善自然衰老小鼠学习记忆功能.Western blot检测发现,FLZ 150 mg·kg-1可明显降低衰老小鼠海马β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)、β-淀粉样前体蛋白裂解酶1(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,BACE1)、淀粉样前体蛋白(amyloid protein precursor,APP)和早老素1(presenilin 1,PS1)-羧基端(COOH-terminal fragment,CTF)的表达,但对APP和PS1的表达没有明显影响.FLZ 150 mg·kg-1可明显提高衰老小鼠海马脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophin factor,BDNF)及受体酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase receptor,TrkB)的表达,同时能提高酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TrkA)和降低神经营养因子低亲和力受体(p75NTR)的表达.而FLZ75 mg·kg-1对上述指标没有明显的改善作用.结论:FLZ具有抗脑衰老的作用,其作用机制与降低海马AB的沉积,提高神经营养因子BDNF的表达有关.
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帕金森病细胞旁路开放对FLZ体外跨血脑屏障模型转运特性的影响
目的 考察生理和帕金森病(Parkinson's disease,PD)病理状态下细胞旁路开放对番荔枝酰胺衍生物FLZ体外跨血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)转运特性的影响.方法 采用体外原代培养的正常和PD模型大鼠脑微血管内皮细胞(rat cerebral microvessel endothelial cells,rCMECs),与同种属的C6胶质细胞建立非接触式和接触式体外BBB共培养模型,分别考察转运蛋白中与PD相关且人和大鼠BBB均高表达的p-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)和PD病理下细胞旁路开放对FLZ跨生理和PD病理BBB转运的影响.结果 FLZ在细胞旁路未开放的生理和细胞旁路开放的PD病理体外BBB模型中的跨膜转运,都表现出剂量依赖的极性转运特性,Papp (B～A)＞ Papp (A～B),具有易透过BBB能力和高外排现象,并呈现出良好的剂量依赖关系.P-gp抑制剂5μM zosuquidar可以显著降低FLZ外排,增加转运.而细胞旁路途径开放会促进FLZ进入BBB,但外排率与未开放细胞旁路途径无显著差异.表明虽然PD病理状态下细胞旁路通透性增加引起了FLZ入脑量升高,但这一作用依然被P-gp的外排所抵消.结论 生理和PD病理状态下影响FLZ透过BBB的主要因素还是由BBB中P-gp介导的外排.
