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创伤后应激障碍恐惧消退的个体差异
创伤后应激障碍（ PTSD）研究一直致力于解释为什么遭受同样的重大创伤事件，只有一小部分人发展成PTSD。发现这些个体差异性对于PTSD的筛选和治疗都具有重要意义。目前研究认为恐惧消退可以作为一种简易可识别的标准，用来表示PTSD患者和正常个体之间的差异。具体表现在恐惧消退的前额叶-杏仁核环路上差异：PTSD患者促进恐惧消退的环路表达受到抑制，而促进恐惧表达的一条环路被激活以及基因分子机制的多样性。基于这些差异性，新研究提出了恐惧消退治疗的前额叶-杏仁核功能康复正常化理论。本文就此作一综述。
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米非司酮对大鼠恐惧条件化及消退的影响
目的:研究米非司酮(RU486)对大鼠恐惧条件化及消退的影响.方法:大鼠连续4天给药(或生理盐水)后开始行为学实验,1d适应环境;2d进行恐惧条件化;3d恐惧消退训练(也是条件化恐惧的表达检测阶段);4d进行消退记忆再现检测.结果:在恐惧表达阶段,两处理组与各自对照组大鼠的僵直水平组间差异都无显著性;在消退再现检测阶段,高剂量RU486组大鼠的僵直水平显著高于对照组,低剂量RU486组与对照组大鼠的僵直水平组间差异无显著性.结论:米非司酮损害消退记忆的再现,且这种损害与剂量有关.
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快速眼动睡眠剥夺对大鼠恐惧消退再现的影响
目的:研究两种实验范式AAA和ABA(A、B表示不同场景)中快速眼动睡眠剥夺(RSD)对大鼠恐惧消退再现的影响.方法:1d大鼠适应环境;2d进行恐惧条件化;3d恐惧消退训练并进行RSD;4d进行恐惧消退再现检测.结果:AAA实验范式中,在恐惧消退再现检测阶段,0～6 h RSD组大鼠的僵直水平显著高于对照组(P<0.05),其他阶段处理组与对照组大鼠的僵直水平都无显著性;ABA实验范式中,各阶段处理组与对照组大鼠的僵直水平都无显著性.结论:不同实验范式中RSD对恐惧消退影响不同,并且这种影响依赖于睡眠剥夺的时段.
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快速眼动睡眠剥夺对大鼠线索性恐惧消退再现的影响
目的:研究RSD对大鼠线索性恐惧消退再现的影响.方法:1 d大鼠适应环境;2 d进行恐惧条件化;3 d恐惧消退训练并进行RSD;4 d进行恐惧消退再现检测.结果:在恐惧条件化及消退训练阶段,0-6 h RSD组、6-12 h RSD组与各自对照组大鼠的僵直水平组间差异都无显著性;在恐惧消退再现检测阶段,0-6 h RSD组大鼠的僵直水平显著高于对照组,6-12h RSD组与对照组大鼠的僵直水平组间差异无显著性.结论:RSD损害消退记忆的再现,并且依赖于睡眠剥夺的时段.
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条件性恐惧消退大鼠内侧前额叶皮层边缘下区αCaMK Ⅱ的变化
目的:探讨条件性恐惧消退早期(1周内)大鼠记忆保持成绩和内侧前额叶皮层边缘下区α钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(αCaMK Ⅱ)的动态变化.方法:将70只成年雄性SD大鼠随机分为正常对照组、恐惧消退组和恐惧对照组,其中恐惧对照组为条件恐惧建立后不进行消退训练,恐惧消退组为条件恐惧建立24 h后进行消退训练,采用以声音为提示的足底电击建立大鼠恐惧记忆,然后仅给予声音信号进行恐惧消退训练.在恐惧消退后第1、3、7天分别进行消退保持测试,并在各时间点取边缘下区标本进行αCaMK Ⅱ的免疫组织化学检测.结果:在消退保持过程中,恐惧对照组和恐惧消退组大鼠消退成绩整体呈上升趋势,但均低于正常对照组,恐惧消退组消退成绩好于恐惧对照组(P<0.01);恐惧对照组和恐惧消退组大鼠边缘下区 αCaMK Ⅱ免疫反应阳性物质逐渐增加,但均低于正常对照组,第1天无明显不同,第3、7天恐惧消退组αCaMK Ⅱ免疫反应阳性物质均低于恐惧对照组(P<0.01).结论:恐惧消退训练后3～7 d,边缘下区αCaMK Ⅱ水平变化与恐惧记忆消退训练相关.
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一氧化氮合酶抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲酯对大鼠恐惧消退的影响
目的 研究一氧化氮合酶(NOS)抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)对两种不同模式恐惧消退的影响.方法 AAA模式,恐惧条件化、消退训练和消退检测在相同场景进行.AAB模式,恐惧条件化、消退训练在场景A进行,消退检测在场景B进行.每个任务中,利用随机数字表法将40只大鼠随机分成4组(10只/组),消退训练前30min分别注射L-NAME(10,20,40 mg/kg)和生理盐水.以大鼠僵直时间作为评价恐惧记忆指标.对差异有统计学意义的组,进一步进行药物状态依赖效应和活动度检测.结果 AAA模式中,消退检测阶段,生理盐水组和10,20,40 mg/kg组的僵直百分比分别为(27.42±6.52)％,(30.83 ±7.15)％,(32.49±8.55)％,(38.94±11.48)％.各L-NAME组大鼠僵直水平与生理盐水组相比差异均无统计学意义(F=0.451,P＞0.05)；AAB模式中,消退检测阶段,生理盐水组和10,20,40mg/kg组的僵直百分比分别为(30.32±6.15)％,(32.83±6.64)％,(39.49±8.74)％,(49.94±10.83)％.与生理盐水组相比,仅40 mg/kg组大鼠的僵直水平明显增加(F=5.154,P＜0.01).状态依赖效应检测中,与生理盐水-生理盐水(消退和消退检测前30 min都注射生理盐水,以后类推)组相比[(26.73±5.62)％],L-NAME-生理盐水组[(48.44±10.46)％]和L-NAME-L-NAME组[(61.25±13.24)％]大鼠的僵直水平都显著增高,差异均有统计学意义(均P＜0.01).结论 L-NAME对恐惧消退损伤具有任务依赖性,提示一氧化氮信号通路选择性参与某些恐惧消退学习过程.
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幼龄期音乐暴露对大鼠成年后焦虑行为和恐惧记忆消退的影响
目的 研究幼龄期音乐暴露对成年大鼠焦虑样行为和恐惧记忆消退的影响.方法 健康2周龄Sprague-Dawleyda大鼠4窝(共28只),投币法随机分为2组:音乐组每晚8:00～ 10:00给予音乐暴露,持续3周；对照组不作处理.5周龄后雌、雄鼠分笼,雄鼠音乐组与对照组各8只,雌鼠音乐组与对照组各6只.各组大鼠8周龄时,对其进行恐惧条件化训练、旷场实验、高架十字迷宫实验和恐惧消退训练.结果 高架十字迷宫实验结果,电击前音乐组雌、雄大鼠开放臂停留时间百分比[雌鼠(7.07±1.14)％,雄鼠(5 12±1.95)％]与对照组雌、雄大鼠[雌鼠(4.65±0.86)％,雄鼠(4.86±1.95)％]相比差异无统计学意义(P＞0.05)；电击后音乐组雌、雄大鼠开放臂停留时间百分比[雌鼠(8.63±3.35)％,雄鼠(7.79±2.49)％]高于对照组雌、雄大鼠[雌鼠(1.48±0.1 J)％,雄鼠(4.29±1.68)％](P＜0.01).旷场实验结果,电击前音乐组雌、雄大鼠中央格停留时间百分比[雌鼠(6.16±2.17)％,雄鼠(6.25±3.47)％]与对照组雌、雄大鼠[雌鼠(5.27±1.95)％,雄鼠(6.22±3 13)％]相比差异无统计学意义(P＞0.05):电击后音乐组雌、雄大鼠中央格停留时间百分比[雌鼠(8.52±1.93)％,雄鼠(6.95±2.46)％]大于对照组雌、雄大鼠[雌鼠(3.47±0.93)％,雄鼠(4.36±2.22)％](P＜0.05).消退训练显示,消退训练第1天第一个block音乐组雌、雄大鼠与对照组雌、雄大鼠呆立水平差异无统计学意义；音乐组雌鼠第3天呆立水平显著低于对照组雌鼠(P＜0.05),音乐组雄鼠笫2,3天呆立水平均显著低于对照组雄鼠(分别为P＜0.05,P＜0.01).结论 幼龄期音乐暴露有助于改善大鼠创伤应激后的焦虑水平,不影响大鼠的条件恐惧记忆水平,有助于恐惧记忆的长时程消退.
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条件性恐惧消退早期海马CA1区细胞周期依赖性蛋白激酶5的变化
目的 研究条件性恐惧消退后1周内海马CA1区细胞周期依赖性蛋白激酶5(CDK5)的变化,探索其在恐惧消退中的作用.方法 成年雄性SD大鼠42只,采用完全随机方法 分为正常组(6只),消退对照组(3组,每组6只)和24h消退组(3组,每组6只).在消退训练后不同时间(消退后第1,3,7天)进行消退保持测试.采用免疫组织化学方法 检测各组大鼠海马CA1区CDK5表达情况,用图像分析软件计数CDK5免疫反应阳性细胞.结果 (1)大鼠在恐惧消退后的第1,3,7天消退保持成绩整体呈现逐渐增加的趋势.24h消退组在消退训练后第1天[(15.62±10.28)%]、第3天[(20.58±7.79)%]的不僵立时间百分比均比正常组[(75.60±2.51)%]显著降低(P＜0.01);在消退训练后第7天,24h消退组[(71.04±11.65)%]的消退保持成绩比消退对照组[(35.48±12.37)%]显著增加(P＜0.01).(2)24h消退组CDK5阳性细胞数在消退后第1天[(24.94±5.20)个]、第3天[(32.25±6.14)个]、第7天[(33.28±6.56)个]均比正常组[(15.60±2.90)个]显著升高(P＜0.01);24h消退组在消退后3d、7 d,比消退对照组[(25.09±4.83)个,(26.70±4.57)个]显著升高(P＜0.01;P＜0.05);24h消退组内,1 d组显著低于3d组(P＜0.05)和7d组(P＜0.01).结论 在恐惧消退训练后1～7d内,海马CA1区CDK5可能参与了恐惧消退早期的保持.
关键词： 恐惧消退 海马 细胞周期依赖性蛋白激酶5 -
条件性恐惧消退保持早期边缘下区细胞周期素依赖性蛋白激酶5的动态变化
目的 研究内侧前额叶皮层边缘下区(IL区)细胞周期素依赖性蛋白激酶5(Cdk5)在条件性恐惧消退保持早期的动态变化.方法 成年雄性SD大鼠56只,随机分为消退组(n=24)、假消退组(n=24)和正常组(n=8).采用声音结合足底电击建立大鼠条件性恐惧模型,消退组在恐惧建模后24h进行消退训练,假消退组则不进行消退训练,2组均在不同时间点(恐惧建模后第2、4和8天)测定消退保持成绩,并用免疫组织化学法检测各组大鼠内侧前额叶皮层IL区Cdk5的表达.结果 (1)与正常组相比,消退组和假消退组在恐惧建立后第2天和第4天的不僵立时间百分比显著较少(P＜0.01),而在恐惧建立后第8天,消退组的保持成绩明显好于假消退组[分别为(71.04±11.65)%和(35.48±12.37)%,P＜0.01],与正常组无显著差异;(2)在恐惧建立后第2天,消退组大鼠IL区Cdk5免疫阳性细胞数与正常组无差异,假消退组大鼠则明显多于正常组[均值分别为(429±70)个和(322±52)个,P＜0.05];在恐惧建立后第4天,消退组大鼠的Cdk5阳性细胞数明显减少[为(208±30)个,P＜0.01],而假消退组基本恢复正常;在恐惧建立后第8天,2组与正常组比较,Cdk5阳性细胞数差异无显著性.结论 条件性恐惧训练可能引起IL区Cdk5的水平升高;而消退训练则可能促使Cdk5的表达降低,有利于消退记忆的早期保持.
关键词： 内侧前额叶 边缘下区 细胞周期素依赖性蛋白激酶5 恐惧消退 -
D －丝氨酸对杏仁核区 NMDA 受体恐惧消退的作用
目的：探讨条件性恐惧与消退模型小鼠杏仁核区D－丝氨酸代谢酶的变化及外源性D－丝氨酸和NMDA受体阻断剂MK－801对恐惧消退的影响及D－丝氨酸抗焦虑作用的可能机制。方法（1）将C57小鼠随机分为空白对照组、条件性恐惧组、消退训练组、消退检测组，每组6只，对照组不给予声音及电刺激，其余每组分别进行条件性恐惧、消退训练、消退检测等相应的实验步骤后取双侧杏仁核区组织提取蛋白进行Western blot检测。（2）将C57小鼠随机分为3组：对照组（F）、D－丝氨酸组（F）、MK－801组（F），每组8只，于消散训练前1 h分别腹腔注射生理盐水、D－丝氨酸1000 mg／kg及MK－8010.1 mg／kg。（3） C57小鼠随机分为3组：对照组（ X）、D－丝氨酸组（ X）、MK－801组（ X），每组8只，于消散训练前1 h分别杏仁核区注射生理盐水、D－丝氨酸4μg／侧、MK－8010.1μg／侧。（4）应用高架十字迷宫探讨D－丝氨酸对焦虑行为的影响。结果（1）与空白对照组比较，消退训练组及消退测试组杏仁核区丝氨酸消旋酶的表达下降，D－氨基酸氧化酶表达上调。（2）D－丝氨酸组（F）木僵行为低于对照组（F），MK－801组（F）高于对照组（F）及D－丝氨酸组（F）（P＜0.05）。（3）D－丝氨酸组（X）的木僵行为少于对照组（X），MK－801组（X）多于对照组（X）和D－丝氨酸组（X）（P＜0.05）。（4）D－丝氨酸组小鼠在高架十字迷宫中开放臂时间百分比高于对照组（ P＜0.05）。结论 D－丝氨酸的抗焦虑作用很可能与激活杏仁核区NMDA受体促进恐惧记忆消退有关。
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D-环丝氨酸促进大鼠条件性恐惧消退记忆的长期保持
目的 研究D-环丝氨酸(D-serine,DCS)对条件性恐惧消退记忆的长时保持的影响.方法 成年雄性SD大鼠40只,采用完全随机方法分为空白对照组、消退对照组、消退训练组、消退训练前DCS干预组、消退训练后DCS干预组,每组8只.在消退训练后3d时进行僵立行为测试与旷场行为测试.结果 ①消退训练组的僵立时间百分比[(39.77±22.69)%]显著低于消退对照组[(61.46±11.10)%](P<0.05),但仍高于空白对照组[(2.82±1.27)%](P<0.01);旷场测试中消退训练组的中央路程百分比及直立次数[(2.82±2.89)%,(7±4)]显著高于消退对照组[(0.50±0.84)%,(3士4)],但低于空白对照组[(19.29±6.08)%,(20±6)](P<0.05);②消退训练后DCS干预组的僵立时间百分比与旷场行为测试成绩与其他组比较均有统计学差异(P<0.05).结论 消退训练后给予D-环丝氨酸能够促进条件化恐惧消退记忆的长时保持.
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条件性恐惧消退早期大鼠边缘下区NR2B的动态变化
目的 探讨条件性恐惧消退早期(1周内),记忆保持成绩与内侧前额叶皮层边缘下区(infra-limbic cortex,IL)NMDA受体2B亚基(NR2B)免疫反应阳性物质的动态变化.方法 将70只成年雄性SD大鼠随机分成:正常对照组、恐惧消退组和恐惧对照组,其中恐惧对照组(条件恐惧建立后不进行消退训练),恐惧消退组(条件恐惧建立24 h后进行消退训练),采用以声音为提示的足底电击建立大鼠恐惧记忆,然后仅给予声音信号进行恐惧消退训练.在恐惧消退后第1、3、7天分别进行消退保持测试,并在各时间点取边缘下区标本进行NR2B的免疫组化实验.结果 在消退保持过程中:①恐惧对照组和恐惧消退组大鼠消退成绩整体呈上升趋势,但均低于正常对照组,恐惧消退组消退成绩好于恐惧对照组(P＜0.01);②恐惧对照组和恐惧消退组大鼠边缘下区NR2B免疫反应阳性物质逐渐增加,但均低于正常对照组,第1天无明显差异,第3、7天差异明显,恐惧消退组NR2B免疫反应阳性物质高于恐惧对照组(P＜0.05).结论 恐惧消退训练后3～7 d,边缘下区NR2B水平与消退记忆保持成绩一致.
