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舍曲林抗创伤后应激障碍效应及其对一氧化氮的影响
目的：利用大鼠条件性恐惧模型，探讨舍曲林抗创伤后应激障碍（PTSD）作用与一氧化氮（NO）之间的关系。方法采用声音线索配对足底电击对成年雄性SD大鼠造成条件性恐惧应激，第2天进行消退训练。每天实验前1 h，ig给予舍曲林15 mg·kg-1，连续8 d。消退训练后第1，4和7天，分别测试大鼠僵住行为。第7天测试完成后取杏仁核，Griess法检测NO含量，Western蛋白印迹法检测神经型一氧化氮合酶（nNOS）与诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达水平。结果行为学结果显示，与正常对照组相比，消退对照组和消退训练组僵住不动时间均显著增高（P<0.01），提示大鼠条件恐惧造模成功。大鼠恐惧消退训练后第1和4天，舍曲林15 mg·kg-1组僵住不动时间均低于消退训练组（P<0.05）；在第7天，显著低于消退训练组（P<0.01），提示舍曲林减轻了恐惧反应。舍曲林15 mg·kg-1组大鼠杏仁核区NO含量、nNOS和iNOS表达水平明显低于消退训练组（P<0.01）。结论舍曲林能促进条件恐惧记忆的消退，在条件恐惧模型上具有抗PTSD效应，其作用机制可能与抑制NO过度释放有关。
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焦虑障碍的谷氨酸学说研究进展
焦虑障碍是临床常见的精神障碍之一.近年来,谷氨酸能神经递质在焦虑障碍发病机制和治疗中的作用逐渐受到人们的关注.本文就焦虑障碍的谷氨酸机制以及谷氨酸通路相关药物的临床研究进展作一综述.
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七氟醚预处理可通过抑制星形胶质细胞的活化减少创伤后应激障碍模型大鼠的木僵行为
目的 通过观察七氟醚预处理对条件性恐惧模型大鼠木僵行为的影响,探讨星形胶质细胞在大鼠创伤后应激障碍(PTSD)形成过程中的作用及可能的分子机制.方法 雄性SD大鼠120只,随机均分为六组:单纯15次电击组(A组)、生理盐水对照组(B组)、0.8％七氟醚吸入组(C组)、0.8％七氟醚吸入+D-丝氨酸组(D组)、D-丝氨酸组(E组)和D-氨基酸氧化酶(DAAO)组(F组).除A组外其余五组大鼠行双侧杏仁核置管,第1天大鼠在A笼接受15次电击处理,第22天在与A笼环境完全不同的B笼,适应192 s,记录大鼠基础木僵值,然后给予1次电击刺激.第23天将大鼠放入B笼,记录木僵率,比较两次木僵率,确定大鼠是否出现应激增强的恐惧学习(SEFL).每组分别在电击后第7、14、21天各处死4只大鼠,留取海马组织,分别采用免疫印迹法和免疫组织荧光法分析星形胶质细胞表面标志物胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达水平.结果 第22天六组大鼠的基础木僵率差异无统计学意义;与第22天比较,第23天除C组外,其余五组木僵率明显升高(P＜0.05);与A组比较,C、D、F组木僵率均明显下降(P＜0.05),E组木僵率明显升高(P＜0.05).与第7天比较,第21天A、B、D、E和F组海马组织中的GFAP的表达明显增加(P＜0.05);与A组比较,C、D、F组海马GFAP的表达明显减少(P＜0.05),E组海马GFAP的表达明显增加(P＜0.05).结论 0.8％七氟醚预处理能减轻PTSD模型大鼠的木僵行为,这可能部分与其抑制星形胶质细胞的活化,从而减少D-丝氨酸的释放有关.
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肾虚对恐惧记忆形成的影响及补肾方药调节作用的初步研究
目的 探讨肾虚对大鼠恐惧记忆形成的影响以及补肾方药的调节作用.方法 以4月龄SD青年大鼠为对照组,复制自然衰老与"房室不节"两种大鼠肾虚模型,采用条件刺激(conditioned stimulus,CS)+非条件刺激(unconditioned stimulus,US)联合刺激以及CS+US非联合刺激训练大鼠.肾虚各组大鼠给予0.06 g/kg淫羊藿总黄酮和2.025 g/kg龟鹿二仙膏灌胃,对各组大鼠进行僵住行为测试.结果 CS+US联合刺激能显著提高青年大鼠、肾虚大鼠平均僵住时间百分比(P<0.05);肾虚大鼠僵住时间百分比明显增加(P<0.05),补肾方药能显著降低肾虚大鼠僵住时间百分比(P<0.05).结论 肾虚能够增强由CS+US联合刺激产生的条件性恐惧记忆,补肾方药能够抑制肾虚大鼠恐惧记忆的形成.
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大鼠创伤后应激障碍模型及腹腔注射干预的影响
目的:制备大鼠条件性恐惧记忆的创伤后应激障碍(PTSD)模型,并观察腹腔注射(ip)生理盐水干预的影响.方法:对大鼠进行连续3 d"声音-电击"配对刺激,24 h后检测木僵时间作为观察条件性恐惧记忆的指标,按木僵时间百分比分层随机抽取模型大鼠14只均分为对照组和生理盐水组,对后一组进行ip生理盐水(qd)2周干预,干预后第2 d、4 d、8 d、15 d进行木僵时间检测,随后进行连续7 d的Morris水迷宫检测.结果:对38只大鼠进行"声音-电击"刺激后,其木僵时间百分比由刺激前(18.63±9.76)%增至(59.01±20.44)%(配对t检验,P<0.01),且木僵时间百分比与体质量成正相关(r=0.4200,P<0.01),其中有28只大鼠的木僵时间百分比≥50%.木僵时间检测显示对照组模型有一定稳定性(单因素ANOVA,P>0.05),而生理盐水组不仅检测日间差异有显著性意义(单因素ANOVA,P<0.01),且可促进模型动物恐惧记忆的消退(重复测量双因素ANOVA,测试次间P<0.01,处理组间P<0.05).定位航行实验的逃避潜伏期和空间探索实验的穿台次数检测表明两组差异均P>0.05.结论:"声音-电击"配对刺激可形成比较稳定的条件性恐惧记忆而制备PTSD模型,ip干预可促进其条件性恐惧记忆的消退.
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条件性恐惧记忆形成中大鼠海马CA1/CA3区丝裂原活化蛋白激酶p38表达变化
目的 探讨大鼠恐惧记忆形成过程中海马CA1/CA3区丝裂原活化蛋白激酶p38(p38MAPK)表达及活性变化.方法 电击组及对照组大鼠各9只,分别给予或不给足底电击,1h和24h 后检测大鼠的僵住反应,然后处死动物,分别提取海马CA1和CA3区蛋白,western blot检测p38 MAPK和磷酸化p38 MAPK表达情况.结果 电击组的大鼠在lh和24h的僵住反应的时间分别为(49.1±18.6)s,(75.7±19.6)s,明显高于对照组[分别为(14.0±4.5)s,(32.1±22.7)s],差异有统计学意义(n=9,P ＜0.05);在24h电击组大鼠海马CA1区p38 MAPK及磷酸化p38 MAPK (Thr180/Tyr182)表达平均灰度值比值分别为9.4±2.6和7.8±2.1,与对照组(1.0±0.1和1.0±0.2)比较表达显著增加(n=9,P＜0.05);24h电击组大鼠海马CA3区p38 MAPK及磷酸化p38 NAPK(Thr180/Tyr182)表达平均灰度值比值分别为6.2±3.3和2.6±0.6,与对照组(2.1±0.5和1.4±0.5)比较表达显著增加(n=9,P＜0.05).结论 条件性恐惧记忆形成中大鼠海马CA1/CA3区p38 MAPK蛋白表达升高,活性增强.p38 MAPK可能参与了条件恐惧长时记忆的形成.
关键词： 条件性恐惧 记忆 海马 丝裂原活化蛋白激酶p38 -
条件性恐惧消退与海马突触素、神经细胞黏附分子免疫反应阳性物质的动态变化
目的 研究条件性恐惧消退过程中消退记忆保持成绩与海马神经细胞黏附分子(NCAM)、突触索的动态变化.方法 成年雄性SD大鼠72只,随机分为自然消退组、立即消退组和24h后消退组.采用声音结合强烈足底电击建立大鼠条件性恐惧模型.两消退训练组分别于建模后15 min和24 h进行消退训练.在消退后不同时间(第1,3,7和20天)测定各组大鼠消退保持成绩,并用免疫组织化学法检测不同时间点大鼠海马内突触素、NCAM的表达,结合图像分析技术对各组大鼠海马突触素、NCAM进行校正光密度(COD)测定.结果 ①消退保持成绩整体呈逐渐增加的趋势:与自然消退组比,24h后消退组消退保持成绩较好,立即消退组早期较差,远期效果略好于自然消退组.②在消退后早期,大鼠海马突触素与NCAM免疫反应阳性物质平均光密度值短期内迅速增加,第3天高,以后呈下降趋势.24h后消退组在消退后第1,3,7和20天突触素[COD值均值分别为(0.0140±0.0088),(0.0345±0.0076),(0.0277±0.0067),(0.0112±0.0031),P<0.01]、NCAM[COD值分别为(0.0235±0.0084),(0.0613±0.0057),(0.0515±0.0115),(0.0249±0.0115),P<0.05或P<0.01]表达高于自然消退组;立即消退组突触素、NCAM表达也高于自然消退组,但差异无显著性.结论 暴露治疗可以通过提高海马内突触素与NCAM的含量而降低恐惧记忆、促进恐惧消退,但在条件性恐惧建立后不同的时间实施暴露治疗效果不同.
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条件恐惧记忆形成中大鼠海马CA1区钙调蛋白激酶Ⅱ和蛋白磷酸酶1蛋白表达及活性变化
目的 探讨大鼠恐惧记忆形成过程中海马CA1区钙调蛋白激酶Ⅱ(CAMKⅡ)和蛋白磷酸酶1(PP1)表达的变化.方法 将大鼠随机分成电击组(n=9)和对照组(n=9),24 h后处死动物,提取海马CA1区蛋白,用anti-CAMKⅡ、anti-p-CAMKⅡ(T286)和anti-PP1、anti-PP1α(T320)抗体作蛋白印迹,检测电击对CAMKⅡ和PP1蛋白表达及活性的影响.结果 电击组的大鼠在1h和24 h海马CA1区CAMKⅡ蛋白表达较对照组增加了4.4±1.2倍,并且其286位的苏氨酸磷酸化的CAMKⅡ蛋白表达较对照组增加了3.3±0.8倍(P＜0.05).电击组PP1蛋白表达较对照组增加了3.6±1.1倍,并且PP1 α320位的苏氨酸磷酸化信号较对照组增加2.3±0.6倍(P＜0.05).结论 大鼠条件恐惧记忆形成过程中海马CA1区CAMKⅡ和PP1蛋白的表达增加,活性增强.CAMKⅡ和PP1介导的磷酸化信号参与了条件恐惧长时记忆的形成.
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D-环丝氨酸促进大鼠条件性恐惧消退记忆的长期保持
目的 研究D-环丝氨酸(D-serine,DCS)对条件性恐惧消退记忆的长时保持的影响.方法 成年雄性SD大鼠40只,采用完全随机方法分为空白对照组、消退对照组、消退训练组、消退训练前DCS干预组、消退训练后DCS干预组,每组8只.在消退训练后3d时进行僵立行为测试与旷场行为测试.结果 ①消退训练组的僵立时间百分比[(39.77±22.69)%]显著低于消退对照组[(61.46±11.10)%](P<0.05),但仍高于空白对照组[(2.82±1.27)%](P<0.01);旷场测试中消退训练组的中央路程百分比及直立次数[(2.82±2.89)%,(7±4)]显著高于消退对照组[(0.50±0.84)%,(3士4)],但低于空白对照组[(19.29±6.08)%,(20±6)](P<0.05);②消退训练后DCS干预组的僵立时间百分比与旷场行为测试成绩与其他组比较均有统计学差异(P<0.05).结论 消退训练后给予D-环丝氨酸能够促进条件化恐惧消退记忆的长时保持.
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隔离应激加速SAMP8小鼠记忆功能减退
目的 采用非转基因的早老小鼠(senescence-accelerated prone mice,SAMPS)模型以观察隔离应激是否影响该模型小鼠脑内Amyloid-β(Aβ)水平及记忆功能.方法 将SAMP8小鼠从断奶开始单独隔离饲养至6个月,空白对照组每3只一笼不给予隔离处理.于实验第3个月和6个月,采用条件恐惧实验、空间逆向学习法测定小鼠的学习记忆能力.行为学检测结束后,检测血浆皮质酮水平、测定海马体积、脑组织Aβ含量、观察Aβ斑块及蛋白羰基水平.结果 3个月时,应激小鼠关联和暗示记忆能力严重受损;6个月时,应激小鼠空间逆向学习能力下降明显.与空白对照组小鼠相比,血浆皮质酮水平在应激小鼠组明显升高,海马体积显著缩小.然而,隔离应激6个月后并不能明显增加脑组织内可溶性AB水平,也无Aβ斑块沉积,但脑组织蛋白羰基水平显著提高.结论 隔离应激可加速SAMP8小鼠记忆功能减退,可能与脑内氧化应激损伤相关.
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条件性恐惧记忆消退的提取干预范式及其作用的神经机制
基于记忆再巩固理论的恐惧记忆提取干预范式被证明可以有效消退恐惧记忆,能克服传统消退容易复发的缺点.该范式通过单独呈现条件刺激激活原有恐惧记忆,使记忆重返不稳定状态,随后在再巩固时间窗内实施干预则能改写原有记忆.目前该范式起作用的神经机制尚不明确,本文在现有的人类研究和动物研究基础上,总结了杏仁核、前额叶和海马三个脑区在提取干预过程中的作用,以及该领域研究的争议点,为之后的研究提供思路.
