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肿瘤起源及未来肿瘤治疗
不断累积的基因组变化是肿瘤发生发展的本质.克隆进化学说与肿瘤干细胞学说为肿瘤发生的两大重要学说,由相互对立逐渐趋于统一,共同解释了肿瘤异质性.基于深度测序及大数据的精准医学更为精准描述了肿瘤的异质性.新的治疗模式必须全面、动态掌握肿瘤亚克隆灶发展方向,因势利导,全程管理.
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用定量多色荧光原位杂交检测t(8;21)急性髓系白血病的异质性及亚克隆间的进化关系
目的 用定量多色荧光原位杂交(QM-FISH)的方法检测t(8;21)急性髓系白血病(AML)中是否存在异质性亚克隆,及不同亚克隆之间在遗传学上的承继关系.方法 在UCSC Genome Bioinformatics数据库中定位检索含目的基因AML1、ETO、WT1、c-kit和p27的细菌人工染色体(BAC)克隆,用缺口平移的方法将荧光素染料标记的dUTP或dCTP连接到目的基因上制成五色FISH探针.白血病细胞低渗、固定后湿法滴片.将制备好的FISH探针杂交到患者标本上,经荧光显微镜采集荧光信号从而获得清晰稳定的多色图像.计数AML1-ETO阳性细胞中AML1-ETO融合基因及基因AML1、ETO、WT1、c-kit和p27的拷贝数.将各个基因拷贝数相同的细胞定义为同一亚克隆,统计同一患者标本中亚克隆的种类及比例,进而推测不同亚克隆之间的进化关系;比较配对的初诊、复发患者中优势亚克隆的演变,推测与白血病复发、耐药相关的基因异常.结果 共检测36例初诊的t(8;21)AML患者骨髓标本,1例与初诊患者配对的复发标本.在36例初诊患者中,4例(11.1％)具有AML1-ETO融合信号增加,3例(8.3％)有AML1信号增加,10例(27.8％)有AML1信号缺失,并且这种信号缺失具有性别差异,主要出现在男性患者中,4例(11.1％)有ETO信号增加,20例(55.6％)有WT1信号增加,15例(41.7％)有p27信号增加,14例(38.9％)有c-kit信号增加;28例(77.8％)可检测到异质性亚克隆,不同亚克隆之间呈线性或树状进化关系;1例复发病例标本与配对的初诊病例标本相比较,表现出明显的克隆演变,包括优势克隆比例改变及亚克隆的消失与新生.结论 t(8;21)AML的遗传学异常具有广泛异质性,亚克隆之间不仅具有承继关系,而且处于动态进化演变状态.
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获得性再生障碍性贫血克隆性进展为骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病:19例临床分析及文献复习
目的 观察获得性再生障碍性贫血(AA)患者克隆性演变为骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病(MDS/AML)的临床特征及转归.方法 回顾性分析1994年12月至2011年12月进展为MDS/AML的19例AA患者临床特征及转归,包括治疗方案、治疗前后染色体核型变化、治疗反应及生存情况.结果 中位随访49(15～97)个月,进展为MDS/AML 19例AA患者中极重型AA10例、重型AA 8例、非重型AA1例.G-CSF治疗中位时间为270(29～510)d,进展后其染色体异常核型以-7为主(19例中11例),AA进展为MDS/AML中位时间为33(11～88)个月.AA治疗后有效组进展为MDS/AML中位时间(54.2个月)显著长于无效者(25.7个月),差异有统计学意义(t=3.677,P＜0.01).结论 AA患者进展为MDS/AML常伴有染色体核型异常,预后较差.
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应用克隆进化理念治疗高级别浆液性卵巢癌
高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)是卵巢上皮癌(EOC)中常见的且具有侵袭性肿瘤,是妇科癌症中死亡率较高的恶性肿瘤.大多数HGSOC患者的标准化治疗是实施肿瘤减灭术,并给予铂类为基础的化疗,疗效虽然显著但是持续时间短暂,终几乎所有患者均出现耐药而导致疾病进展.所以,出现耐药是临床治疗HGSOC的主要问题,这种不理想的治疗结果需要进一步破译耐药的分子机制.近5年来应用新一代测序技术进行的研究表明许多类型的实体肿瘤表现出在时间和空间上存在基因异质性,并且包括多种遗传学上截然不同的亚克隆群,这些亚克隆群随着时间的推移发展进化,形成分支进化模式类似达尔文物种进化规律[1],现已证实癌症的耐药性和治疗失败的主要原因正是由于这种进化性质导致的[2].本研究主要阐述了目前所了解的有关HGSOC的克隆进化(CE)状态和水平,并进一步探讨CE作为一种手段去更好的治疗肿瘤的可能性和所面临的挑战.
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肿瘤的起点
犹如宇宙起源于初的"大爆炸",肿瘤也有发生的起点.生命似乎起源于40亿年前的海洋,RNA则可能是细胞起源的主体.缓慢的随机突变和自然选择形成了复杂的人体细胞,而这初的人体细胞中包含着肿瘤初启动的遗传信息,在一定的环境中这些遗传信息被激活并终形成肿瘤.细胞中有驱动基因和线粒体基因,在克隆进化过程中,受到周期性染色体质量组和分裂时核内周期等影响,遗传基因和表观遗传记忆改变并代代累积,终形成肿瘤.因此,肿瘤是整体调控失常的全身性疾病,其发生是人体进化过程中的必然阶段;另一方面,肿瘤也可能就是人类DNA序列随机突变和自然选择差错的偶然结果[1].
