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血管靶向及抗血管生成联合放射治疗的研究进展
肿瘤的生长必须依赖足够的血供,切断肿瘤的血供则可抑制肿瘤生长,甚至造成肿瘤细胞坏死.以肿瘤血管内皮细胞为靶点,从而影响肿瘤血供的治疗方法是近几十年来肿瘤学研究中一个相当热门的领域.其治疗作用具有:①高效性,一根血管可供应较多的肿瘤细胞,药物易于到达作用部位;②广谱性,肿瘤都需要血供;③不易耐药,内皮细胞不易发生突变等优点.具体又分为血管靶向和抗血管生成两种策略,前者针对已有的肿瘤血管,后者着眼于抑制肿瘤新生血管生长.二者既有区别又联系紧密,有时难于完全区分.
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腺病毒介导HSV-TK基因血管靶向治疗裸鼠皮下人肝癌细胞移植瘤
目的: 探讨重组腺病毒介导胸苷激酶系统通过血管靶向治疗裸鼠皮下人肝癌细胞移植瘤的疗效及作用机制.方法: 32只BALB/c鼠皮下接种建立裸鼠皮下人肝癌细胞移植瘤模型,当瘤体达100 mm3时随机分成4组,分别为更昔洛韦(GCV)组(Ⅰ)、空载体病毒组(Ⅱ)、重组腺病毒CMV-TK组(Ⅲ)及重组腺病毒AdKDR-TK组(Ⅳ).各治疗组瘤内分别注入重组腺病毒液及空载体病毒液,重组腺病毒治疗组在病毒给予24 h后分别在腹腔内注射GCV,连续10 d;对照组腹腔内注入GCV.观察各组瘤体生长情况及免疫组化法测定肿瘤微血管密度(MVD).结果: 与对照组比较,第Ⅲ、Ⅳ组经治疗后肿瘤的生长均受到了明显的抑制,其抑瘤率分别为12.3%和24.5%(两者比较,P《0.05).肿瘤组织内的MVD,Ⅰ组为(37.4±8.6)个/mm2、Ⅱ组为(30.6±7.8)个/mm2、Ⅲ组为(27.6±7.1)个/mm2、Ⅳ组为(10.7±4.1)个/mm2,其中Ⅲ组与Ⅱ组(P 《0.05)、Ⅳ组与Ⅱ组(P《0.01)、Ⅳ组与Ⅲ组(P《0.01)之间的肿瘤内MVD比较均有统计学差异.结论: 重组腺病毒介导以KDR为启动子的胸苷激酶系统能够通过血管靶向性地有效抑制肿瘤的生长.
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血管靶向剂治疗恶性肿瘤的研究进展
血管靶向剂是指一类能快速且选择性破坏恶性肿瘤新生血管从而达到治疗癌症目的的药物.这类药物与抗血管生成剂的根本区别在于前者可以靶向性地破坏已经形成的新生血管,而后者的作用为抑制肿瘤新生血管的发生.血管靶向剂与传统化疗药物相比具有抑瘤效应大、细胞毒性小以及应用广泛等优点.这类药物根据作用机制的不同可分为类黄酮、微管素结合剂以及直接与配体结合的血管靶向剂这3大类,其中大部分药物已进入临床试验阶段,应用前景十分广阔.
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CREKA/tTF融合蛋白表达及活性鉴定
目的 制备用于靶向肿瘤血管中的凝血血浆蛋白的CREKA/tTF融合蛋白,并鉴定其生物学活性.方法 利用PCR技术构建CREKA与tTF的融合基因,克隆至表达载体pET22b(+),在E.coli BL21中表达,镍亲和色谱柱纯化,梯度透析复性.利用凝血时间,结合荧光定量测定等实验在体外鉴定该融合蛋白的活性.结果 获得序列正确的CREKA/tTF/pET22b(+)重组子,融合蛋白在E.coli BL21中高效表达.纯化后的融合蛋白具有引起血液凝固的功能,且能与凝血血浆蛋白结合.结论 成功构建CREKA/tTF/pET22b(+)重组子,CREKA/tTF融合蛋白具有TF凝血活性及CREKA的结合活性.
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体内示踪技术评价噬菌体展示肽GX1特异靶向胃癌新生血管
目的:评价噬菌体展示肽GX1与胃癌新生血管结合的特异性及体内靶向性.方法:化学合成Bio-GX1展示肽;构建人胃癌移植瘤裸鼠模型,A组将Bio-GX1展示肽经尾静脉注入荷瘤小鼠体内,分别于体内循环8h、12h、18h、24h时处死裸鼠,B组将GX1噬菌体经尾静脉注入荷瘤小鼠体内,于体内循环8min时处死裸鼠,免疫荧光方法检测GX1噬菌体及展示肽与胃癌血管体内结合特异性及靶向性;构建小鼠肾包膜下胃癌移植瘤模型,分别于移植瘤术后第5天、第10天经尾静脉注入Bio-GX1展示肽,体内循环8h处死小鼠,免疫荧光方法检测GX1与胃癌血管体内结合的特异性及靶向性.结果:GX1展示肽体内循环8-24h,GX1噬菌体体内循环8 min,可特异靶向人胃癌移植瘤裸鼠胃癌组织血管,而与肝、心、脾、肾(脑)、肺、肌肉组织等对照组织血管未见明显结合;GX1展示肽体内循环8h,可特异靶向小鼠肾包膜下胃癌移植瘤模型肿瘤血管,与对照组织血管未见明显结合.结论:GX1噬菌体及展示肽均可在体内特异靶向胃癌血管,具有体内胃癌血管靶向性,可作为胃癌血管靶向治疗及诊断的有效候选分子.
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肿瘤血管内皮特异性靶向肽GX1与NGR在胃癌中显像差异分析
目的:分析肿瘤血管内皮特异性靶向肽GX1与NGR在胃癌中显像差异.方法:构建人胃癌移植瘤裸鼠模型,99Tcm直接法制备99 Tcm-GX1、99Tcm-NGR,由尾静脉分别注入荷瘤小鼠体内,SPECT显像连续追踪24h,观察两组小肽在胃癌中显像差异,计算机勾划肿瘤及心脏感兴趣区,比较两组T/NT比值差异.结果:99Tcm直接法标记NGR,所得标记率在90％以上,无需纯化,比活度大于200Ci/mmol,具有良好的体内外稳定性.两组荷瘤小鼠自8h起右后肢背侧肿瘤部位均可见放射性浓聚,T/NT比值随时间延长总体呈递增趋势.99 Tcm-GX1组自8h起,肿瘤部位放射性浓聚即高于心血池本底,T/NT比值＞1;99Tcm-NGR组8h-18h肿瘤部位放射性分布均低于心血池本底,T/NT比值＜1,至24h其肿瘤部位放射性明显浓聚,并超过心血池本底,T/NT比值增高至1.34.比较两组T/NT比值,自8h至18h,99Tcm-GX1组其比值持续高于99Tcm-NGR组,但至24h小时,99 Tcm-NGR组比值迅速升高并高于99Tcm-GX1组.结论:99Tcm直接法标记NGR,标记率大于90％,比活度高,体内外稳定性好,具有良好的生物学活性,完全可以满足SPECT显像的要求.99Tcm-GX1、99Tcm-NGR均能够靶向到荷瘤小鼠的肿瘤组织,具有肿瘤标志物的影像学特征,与99Tcm-NGR相比,99Tcm-GX1灵敏度更高,适合早期实时探测,而99Tcm-NGR在晚期实时探测方面具有更多优势.
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肿瘤血管内皮特异性靶向肽GX1在结肠癌与肺癌中显像差异分析
目的：分析肿瘤血管内皮特异性靶向肽GX1在结肠癌与肺癌中的显像差异，探讨GX1在胃肠道肿瘤早期诊治的应用价值。方法：构建荷人结肠癌、肺癌移植瘤裸鼠模型，99 Tcm 直接法制备99 Tcm -GX1，经尾静脉分别注入荷人结肠癌、肺癌小鼠体内，SPECT显像连续追踪24h，观察99 Tcm -GX1在结肠癌与肺癌中显像差异，计算机勾划肿瘤及心脏感兴趣区，比较两组T/NT比值差异。结果：99 Tcm 直接法标记GX1，所得标记率在90%以上，无需纯化，比活度大于200Ci/mmol，满足显像要求。结肠癌组荷瘤小鼠自8h起右后肢背侧肿瘤部位即可见放射性浓聚，并高于心血池本底，T/NT比值＞1，18h显影清晰，随时间延长T/NT比值总体呈递增趋势；肺癌组荷瘤小鼠8h右后肢背侧肿瘤部位无明显显影，自12h起肿瘤部位开始出现放射性浓聚，并高于心血池本底，18h显影清晰，T/NT比值随时间延长亦呈递增趋势。比较两组T/NT比值，自8h至24h，结肠癌组比值持续高于肺癌组。结论：GX1可靶向到结肠癌与肺癌荷瘤小鼠的肿瘤组织，并具有肿瘤标志物的影像学特征，与肺癌相比，GX1在结肠癌成像中具有更高的灵敏度、更高的体内肿瘤组织滞留率和更高的T/NT比率。结合早期胃癌中研究结果，GX1在胃肠道肿瘤早期时相探测方面较肺癌具有更多优势。
