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ABCB11缺陷病同胞共患基因型与表型分析并文献复习
目的 探讨ABCB 11缺陷病基因型和表型关系.方法 回顾性分析2010年2月-2017年5月复旦大学附属儿科医院传染科、复旦大学附属金山医院儿科收治的一对共患ABCB 11缺陷病姐弟的临床资料,并以“ABCB11 gene/BSEP;cholestasis;child”“ABCB11基因或胆盐输出泵;胆汁淤积,肝内;儿童”为关键词,检索PubMed数据库、中国知网和万方数据库建库至2017年8月的相关文献,发现经过基因确证的共患同胞,探讨其临床表型与基因型的关系.结果 一对同胞姐弟患儿,均于生后3d起病,临床表现为黄疸、瘙痒、肝脾肿大,例1初诊时2月13日龄,血清胆红素总量170 μ.mol/L,直接胆红素115.8 μmol/L,丙氨酸转氨酶168 U/L,胆汁酸总量186.3 μmol/L;例2初诊时1月13日龄,血清胆红素总量148.8 μmol/L,直接胆红素96.3 μmol/L,丙氨酸转氨酶232.8 U/L,胆汁酸总量226μmol/L.谷氨酰转肽酶水平均正常,均接受口服熊去氧胆酸和补充脂溶性维生素治疗.姐弟二人基因检测结果均为ABCB 11基因c.145C＞T(p.Q49X)、c.1510G＞A(p.E504K)复合杂合变异.姐姐于生后3月余黄疸消退,口服熊去氧胆酸至5岁,瘙痒减退,现9岁2月龄,随访肝功能正常.弟弟持续黄疸,组织病理提示肝细胞气球样变,部分多核巨细胞转化,可见灶性坏死,肝细胞内胆汁淤积,8月龄肛周脓肿术后出现肝衰竭,9月20日龄行肝移植(母亲供肝),现1岁5月龄,随访肝功能正常.2例患儿远期预后仍在随访中.文献报道来自7个家庭、同胞之间ABCB11基因变异均相同的18例患儿的预后,7例口服熊去氧胆酸和(或)行胆汁转流术病情缓解,5例行肝移植术,2例发生肝细胞性肝癌,4例儿童期死亡.结论 相同基因型的ABCB11缺陷病患儿临床表型可有较大区别,治疗方法及预后可能有较大差异.
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妊娠期肝内胆汁淤积症发病的分子机制研究进展
妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)发病机制尚不清楚,多数研究认为激素和遗传因素起重要作用.近年遗传性肝内胆汁淤积性疾病的研究取得重大进展,已确认若干胆淤基因如ABCB4、ABCB11及ATP8B1等.这些基因在ICP发病机制中所起的作用已引起关注.
关键词： 妊娠期肝内胆汁淤积症 胆淤 abcb4基因 ABCB11基因 -
进行性家族性肝内胆汁淤积症2型患儿的基因诊断
目的：探讨进行性家族性肝内胆汁淤积症2型（PFIC2）临床特点和基因诊断的临床意义。方法采用多聚酶链反应（PCR）和DNA直接测序方法，检测6例疑似PFIC2患儿编码胆盐输出泵（BEPS）蛋白ABCB11基因的27个外显子，新发现的突变用SIFT、PolyPhen-2、SNPs&GO软件进行致病性预测；回顾性分析患儿的临床资料。结果共检测到4种致病基因突变：p.R928*、p.E554K、p.R575Q、p.Y337H，其中后3种为新发现的突变；经预测3种新发现的突变均可导致疾病。终2例患儿符合PFIC2基因诊断。2例患儿均于出生1个月内发病，表现为黄疸，肝脾肿大，偶有烦躁不安。血清总胆红素水平升高，并以直接胆红素为主，γ谷酰转肽酶（GGT）<100 U/L，总胆汁酸升高。结论基因诊断有助确诊PFIC2。
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ABCB11基因突变导致的进行性家族性肝内胆汁淤积症的临床病理观察
目的 探讨ABCB11基因突变导致的进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis,PFIC)的临床特点、组织学形态、免疫表型及其鉴别诊断.方法 分析8例ABCB11基因突变导致PFIC的临床资料、基因检测、病理学形态和免疫表型,并复习相关文献.结果 基因检测显示8例均有ABCB11基因突变,1岁内起病,以持续性黄疸为主要表现,不伴肝外异常症状,血清GGT水平均较低或正常.7例肝活检组织HE染色镜下均可见弥漫的肝细胞气球样变及多核巨肝细胞形成,同时伴明显的肝细胞内胆汁淤积及较轻的肝小叶内炎症,汇管区纤维化及炎症程度不等.1例巨肝细胞病变程度轻且无明显的炎症,所有病例均未发现真性胆小管增生.7例肝活检组织中BSEP蛋白表达缺失或减少,1例表达无明显减少.结论 肝组织的病理特征及BSEP蛋白的免疫组化检测是明确诊断ABCB11基因突变导致PFIC的重要手段,结合临床表现可对该病进行早期筛查,提高基因检测及临床诊疗的针对性.
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ABCB11基因突变导致肝内胆汁淤积机制研究进展
ABCB11基因编码胆盐输出泵(BSEP)蛋白,BSEP蛋白主要位于肝细胞胆管膜上,是胆汁分泌的重要转运蛋白之一,当ABCB11基因发生突变时,BSEP蛋白功能、定位以及降解等发生异常,导致胆汁排出受阻,形成肝内胆汁淤积症.近年来,ABCB11基因突变的膜定位机制成为研究热点.现就ABCB11基因突变导致肝内胆汁淤积机制新研究进展进行综述,详细介绍BSEP膜定位机制及4-苯丁酸治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症2型的研究进展,为进一步研究奠定基础.
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ABCB11基因变异与淤胆性疾病
人类ABCB11基因编码产生胆盐输出泵(BSEP),BSEP是位于肝细胞毛细胆管面上的重要转运体,将胆盐从肝细胞内转运到毛细胆管中,是形成胆汁流的主要动力.由于ABCB11基因的变异会使BSEP的表达或功能受到影响,从而导致进行性家族性肝内胆汁淤积2型或良性复发性肝内胆汁淤积2型等疾病.ABCB11基因变异与妊娠期肝内胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎及药物诱导的肝内胆汁淤积等疾病的关系近年来倍受关注.现就ABCB11基因变异与上述疾病的关系进行综述.
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ABCB11基因V444A位点多态性在新生儿胆汁淤积症中的意义
目的 探讨ABCB11基因中常见的多态性位点1331T＞C(V444A)变异在新生儿胆汁淤积症中的意义.方法 选择192例新生儿胆汁淤积症患儿作为病例组,196例健康儿童作为健康对照组,采用TaqmanMGB荧光探针的方法对1331T＞ C(V444A)位点进行检测.应用Fisher's精确概率检验比较不同等位基因或基因型在2组中的差异,应用秩和检验比较不同基因型患儿γ-谷氨酰转肽酶、总胆红素和总胆汁酸水平的差异.结果 1331T＞ C(V444A)组成的TT、TC和CC 3种基因型在2组人群中的分布差异无统计学意义(P=0.530).T等位基因在病例组中占29.9％,在健康对照组中占26.3％,2组比较差异无统计学意义(OR=1.12,P=0.264).不同基因型患儿的γ-谷氨酰转肽酶、总胆红素和总胆汁酸水平比较差异亦均无统计学意义(P均＞0.05).结论 仅单个1331T＞ C(V444A)位点变异并不增加新生儿胆汁淤积症的易感性.
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1例进行性家族性肝内胆汁淤积症2型婴儿的临床和遗传学分析
进行性家族性肝内胆汁淤积症2型(PFIC-2)是ABCB11基因突变引起的常染色体隐性遗传病.本文报道1例PFIC-2患儿的临床及实验室特征.患儿,男,2.4个月,主要表现为黄疸、肝肿大,以及血清总胆红素、结合胆红素和总胆汁酸明显升高,但γ-谷氨酰转肽酶(GGT)正常.二代测序(NGS)发现患儿ABCB 11基因存在两个错义变异:c.1493T＞C (p.Ile498Thr)和c.1502T＞G(p.Val501Gly),分别来自其父母.前者为文献报道的致病性变异;c.1502T＞G为未见报道的新变异类型,受累氨基酸在112个物种同源肽中高度保守,经多种生物信息学工具预测变异具有致病性.
关键词： 进行性家族性肝内胆汁淤积症2型 ABCB11基因 基因变异 儿童
