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AZD5363对胆管癌细胞的作用及其机制研究
目的 探讨Akt信号通路抑制剂AZD5363对胆管癌细胞增殖及侵袭的影响.方法 将一种新的吡咯并嘧啶衍生的化合物AZD5363作用于QBC939和RBE胆管癌细胞系,应用Western blot检测Akt及下游蛋白表达及mTOR蛋白表达.用CCK-8实验检测药物对细胞增殖和毒性作用.采用Transwell法检测癌细胞侵袭能力. 结果 AZD5363作用于QBC9393细胞半数致死量药物浓度(24 ±9)与空白对照组比较,差异有统计学意义(t=4.47,P＜0.05),RBE细胞半数致死量药物浓度(21 ±8)与空白对照比较差异有统计学意义(t=4.41,P＜0.05).QBC939肿瘤的侵袭能力在药物浓度为20μmol/L和0μmol/L迁移细胞数分别是(63±12)和(271 ±27),差异有统计学意义.胆管癌细胞RBE在药物20μmol/L(58±23)和0μmol/L(235±21)的细胞计数,差异有统计学意义.AZD5363抑制Akt及其下游分子的磷酸化,促进QBC939细胞的mTOR分子的磷酸化.结论 AZD5363抑制胆管癌细胞的增殖和侵袭能力,可能与抑制Akt及其下游分子的磷酸化,促进QBC939细胞mTOR的磷酸化有关.
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AZD5363抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖和迁移并诱导细胞凋亡
目的:探讨蛋白激酶B(又称Akt)抑制剂AZD5363对人乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖、迁移和凋亡的影响,并探讨其可能的分子作用机制.方法:用不同浓度(0.5、1、5、10、20和50 μmol/L)的AZD5363处理MDA-MB-231细胞后,采用MTT法检测细胞增殖活力,FCM法分析细胞周期的变化,划痕愈合实验和Transwell小室法检测细胞迁移能力的变化,TUNEL法测定细胞凋亡率,蛋白质印迹法检测细胞周期和凋亡相关蛋白的表达水平变化.结果:AZD5363可抑制MDA-MB-231细胞的增殖活力(P＜0.05),并呈剂量依赖性;AZD5363可通过上调p53表达和下调cyclin B1表达(P值均＜0.05),阻滞细胞周期于S期(P＜0.05).AZD5363能够明显抑制MDA-MB-231细胞的迁移(P＜0.05),同时诱导MDA-MB-231细胞发生凋亡(P＜0.05),其分子机制可能与AZD5363促进caspase-3和多聚ADP-核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase,PARP]的剪切活化相关(P值均＜0.05).结论:AZD5363能够抑制细胞增殖和迁移,同时诱导MDA-MB-231细胞凋亡,从而表现出抗肿瘤活性.
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Akt抑制剂的临床研究进展
随着十几个Akt小分子抑制剂先后进入临床研究,Akt已逐渐成为抗肿瘤药物研究的热门靶点.本文主要综述Akt蛋白的结构和功能,同时详细介绍一些已进入临床试验并且极具开发应用前景的小分子Akt抑制剂,如哌立福新、MK-2206、GSK2110183等,并对它们的临床前和临床研究情况进行阐述.
