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花生四烯酸细胞色素p450表氧化酶基因对野百合碱诱导大鼠肺动脉高压的治疗作用
目的 研究过表达花生四烯酸细胞色素p450表氧化酶基因CYP2J2对野百合碱(MCT)诱导的大鼠原发性肺动脉高压的治疗作用,并对其机制进行初步探讨.方法 模型组18只雄性大鼠一次性注射MCT(60 mg/kg·w),对照组18只.三周后分六组:MCT+生理盐水(n=6),MCT+pCB6(n=6),MCT+pCB6-2J2(n=6),生理盐水(n=6),pCB6(n=6),pCB6-2J2(n=6).两周后,测右室收缩压RVSP和右室肥厚指数RV/(LV+S),western blot检测CYP2J2、Smad4蛋白的表达.结果 模型组注射生理盐水、pCB6组RVSP分别为(41.48±0.45)和(38.13±3.68) mm Hg,显著高于正常对照组动物(20.89±3.09) mm Hg,(P＜0.05)和模型组注射pCB6-2J2组(29.48±5.67) mm Hg,(P＜0.05).模型组注射生理盐水、pCB6组RV/(LV+S)分别为(0.425±0.08)和(0.358±0.07)显著高于正常对照组动物(0.24±0.03)(P＜0.01)和模型组注射pCB6-2J2组(0.28±0.02)(P＜0.05).Western blots显示模型组注射生理盐水、pCB6组Smad4蛋白表达水平均明显低于注射pCB6-2J2组.结论 过表达CYP2J2基因显著缓解野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压,降低右室收缩压和减轻右心室肥厚程度,上调了TGFβ信号通道中的Smad4蛋白.
关键词： 花生四烯酸p450表氧化酶 CYP2J2 肺动脉高压 基因治疗 Smad4 -
花生四烯酸细胞色素p450表氧化酶基因对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠IL-6,IL-8的影响
目的 观察花生四烯酸色素p450表氧化酶基因CYP2J2过表达对野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压大鼠炎症细胞因子IL-6、IL-8、CRP和TNF-α表达的影响,探讨CYP2J2作用于肺动脉高压的机制.方法 选取8周龄250-280gSD大鼠60只随机分为正常对照组(n＝30)和模型组(MCT组)(n=30),模型组注射野百合碱(60mg/kg)造模.三周后分为6组:NS组(n=10),pCDNA3.1 (n=10),pCDNA3.1-CYP2J2 (n=10),MCT+NS (n=10),MCT+pCDNA3.1 (n=10),MCT+ pCDNA3.1-CYP2J2 (n=10),注射质粒三周后,检测大鼠平均肺动脉压(mPAP),计算右心肥大指数(RVH1=RV/LV+S).ELISA法检测大鼠血清中IL-6、IL-8、CRP和TNF-α水平.RT-PCR检测大鼠肺组织中IL-6和IL-8的mRNA表达.结果 模型对照组mPAP、RVHHI值、血清IL-6、IL-8、CRP和TNF-α水平及肺组织中IL-6和IL-8的mRNA表达均显著增高,与正常对照组相比有显著性差异(P＜0.01); pCDNA3.1-CYP2J2治疗组mPAP、RVHI值、血清IL-6、IL-8、CRP和TNF-α水平及肺组织中IL-6和IL-8的mRNA表达均明显下调(P＜0.05),但仍高于正常对照组(P＜0.05).结论 花生四烯酸色素p450表氧化酶基因可通过抑制MCT诱导大鼠肺动脉高压模型中肺组织炎性细胞因子的表达、下调大鼠炎性细胞因子的分泌达到对肺动脉高压的治疗作用.
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花生四烯酸细胞色素p450表氧化酶基因对肺动脉高压大鼠血浆和组织中ET-1、NO、TXA2和PGI2变化的影响
目的 观察野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压大鼠中花生四烯酸色素p450表氧化酶CYP2J2基因过表达时血浆和肺组织中内皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)血栓素A2(TXA2)和前列腺素12(PGI2)的水平及肺组织中一氧化氮合酶(NOS)活性的变化.方法 成年雄性SD大鼠60只随机分为正常对照组(n=30)和MCT模型组(n=30),皮下注射MCT (60mg/kg)建立肺动脉高压模型.三周后尾静脉分别注射生理盐水和质粒分为6组:NS组,pCDNA3.1 (n=10),pcDNA3.1-CYP2J2 (n=10),MCT+NS (n=10),MCT+pCDNA3.1 (n=10),MCT+ pCDNA3.1 -CYP2J2 (n=10).三周后,检测大鼠肺动脉压(mPAP),测定血浆和肺组织中ET-1和NO水平,检测肺组织中NOS和eNOS的活性,检测血浆和肺组织TXA2代谢产物TXB2和PGI2代谢产物6-酮-前列腺素1α(6-keto-PGF1α)水平及TXB2/6-keto-PGF1α的比值.结果 MCT模型组mPAP,血浆和肺组织中ET-1水平和TXB2含量和TXB2/6-keto-PGF1α比值均明显高于正常对照组(P＜0.05),而pCDNA3.1 -CYP2J2治疗组与MCT模型组比均显著降低(P＜0.05),但仍高于正常对照组(P＜0.05)；MCT模型组血浆和肺组织中NO和6-keto-PGF1α含量,肺组织eNOS和NOS活性,TXB2/6-keto-PGF1α比值均明显低于正常对照组(P＜0.05),而pCDNA3.1 -CYP2J2治疗组均明显增高(P＜0.05),但仍低于正常对照组(P＜0.05).结论 花生四烯酸色素p450表氧化酶基因CYP2J2可逆转MCT诱导的肺动脉高压,其机制可能与降低肺组织和血浆中的ET-1和TXA2含量,升高PGI2含量,上调TXA2/PGI2比值,上调机体内eNOS和总NOS活性,增加体内NO水平有关.CYP2J2基因治疗对肺动脉高压有积极的治疗作用.
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花生四烯酸细胞色素P450表氧化酶在自发性高血压大鼠血压的调节中的作用
背景与目的花生四烯酸细胞色素P450(CYP)表氧化酶代谢花生四烯酸产生表氧化廿烷酸(EETs),又称为内皮源性超极化因子(EDHFs),在局部微循环的调节中起着重要作用.然而EETs在血压的调节中是否起作用还不清楚.本研究通过对成年自发性高血压大鼠导入花生四烯酸细胞色素表氧化酶基因来观察其血压变化,从而进一步明确EETs在血压调节中的作用.方法:将含人类细胞色素P450表氧化酶CYP2J2 cDNA的真核细胞表达质粒pcDNA.2J2经静脉注射(3mg/kg)入雄性成年自发性高血压大鼠,并以pcDNA3.1对照.然后用尾部血压计测量血压.并在注射后3周和4周时处死动物,检测CYP2J2在不同组织中的表达情况.结果:注射质粒后对照组血压一直无显著性变化,而pcDNA.2J2治疗组大鼠血压显著降低(P＜0.05),这一降压效应持续两周以上.Western blotting显示在实验组动物肺、肝和肾的总蛋白中通过特异性抗-CYP2J2抗体可检测出显著量的人类CYP2J2蛋白的表达.结论:本实验显示对成年自发性高血压大鼠导入人类CYP2J2基因,使CYP2J2可以在动物组织中高表达,从而引起相对持久的降压作用,这些结果提示花生四烯酸细胞色素P450表氧化酶通过产生EDHFs参与了动物血压的调节作用.
关键词： 细胞色素P450表氧化酶 CYP2J2 高血压 自发性高血压大鼠 -
人细胞色素P450酶2J2的功能及其配体研究进展
细胞色素酶P450 2J2 (cytochrome P450 2J2,CYP2J2)广泛分布于人体多个组织,参与众多内源性化合物和外源性药物的代谢.CYP2J2可催化花生四烯酸(arachidonic acid,AA)生成具有多种生理功能的环氧化二十碳三烯甘油酸(expoxyeicosatrienoic acids,EETs),进而在调节心血管功能和肿瘤发生发展中发挥重要作用.此外,CYP2J2在阿司咪唑、依巴斯汀和特非那定等临床药物的肠道代谢中也发挥关键作用,是多种药物肠道首过代谢环节的重要屏障.本综述结合国内外新近研究进展,系统介绍了CYP2J2的分布、功能及催化特征,CYP2J2功能的表征方法和探针底物研究现状、药物等外源物对CYP2J2的调节作用以及CYP2J2与人类疾病间的关系等,旨在使国内医药领域的研究者更加深入地了解CYP2J2的功能及其在疾病发生发展中的作用.本文通过对近年来CYP2J2配体(底物和抑制剂)研究进展的总结,以期为以CYP2J2为靶点的新药研发提供指导和参考.
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CYP2J2的生理功能及其在心血管疾病中的作用
CYP2J2是一种广泛存在于人体心血管系统、肾脏及肝脏的P450酶.在人体不仅参与外源性物质的代谢,同时还参与花生四烯酸的代谢.由于其分布与功能的特点,在人体心血管系统具有重要调控作用.现就CYP2J2的基因及相应突变,分布以及其生理功能进行简单综述.
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CYP2J2基因多态性和吸烟的交互作用及其对心肌梗死的影响
目的 探讨CYP2J2基因多态性和吸烟的交互作用及其与心肌梗死(MI)的相关性.方法 采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法,对85例MI患者(MI组)和85例健康体检者(对照组)CYP2J2基因标签SNP进行分析,并分析其多态性和吸烟的交互作用及其与MI的关系.结果 CYP2J2基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡；TT、GT、GG基因型频率在MI组中分别为3.5％、4.7％、91.8％,在对照组为1.2％、3.5％、95.3％,两组之间基因型分布差异无统计学意义(P＞0.05)；CYP2J2基因多态性和吸烟的交互作用分析显示,以GG基因型(野生型)不吸烟者作为基线(OR=1),则CG基因型吸烟者发生MI的风险增加1倍(OR=2.0),而携带非GG基因型(突变型)的吸烟者发生MI的风险增加了7.7倍(OR=8.7)；Logistic回归分析结果显示,在调整了年龄、性别、高血压、糖尿病、高胆固醇血症等传统危险因素之后,吸烟和CYP2J2基因多态性之间的交互作用是MI发生的重要危险因素.结论 CYP2J2基因多态性和吸烟的交互作用增加MI的风险.
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人类细胞色素酶P450 2J2的研究进展
多年来,对细胞色素酶P450的研究主要集中在其代谢外源性药物和毒物的方面.然而它在内源性物质,如类固醇、胆固醇、激素、脂肪酸和维生素等的代谢转化中也起了很重要的作用.CYP2J就是这样一种主要代谢内源性物质花生四烯酸的细胞色素酶P450超家族.人体内的CYP2J2在不久前被发现,它与疾病的相关性正引起研究者广泛的兴趣.本文就人类CYP2J2的组织分布、生理作用、编码基因及其基因突变等方面的研究进展作一简要综述.
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CYP2J2基因多态性与中国汉族人冠心病的关系及其过表达对ApoE-/-小鼠主动脉平滑肌细胞的影响
目的:探讨CYP2J2*7 突变(G-76T)与冠心病关系及 CYP2J2 基因过表达对 ApoE-/-小鼠主动脉平滑肌细胞增殖和迁移的影响. 方法:应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法对500 例冠心病患者及478 例对照者进行CYP2J2 基因分型; 离体培养的ApoE-/-小鼠主动脉平滑肌细胞分为空白对照组、 假转染组和CYP2J2 过表达组,MTS 法检测CYP2J2 过表达后12、24、48、72 h 时细胞的增殖情况, Transwell 法检测 48 h 时的细胞迁移能力. 结果:CYP2J2*7 基因型在冠心病组的频率显著高于对照组(100% vs. 6.49%),P = 0.046);在女性中,冠心病组CYP2J2*7频率也显著高于对照组(P = 0.026). 与空白对照组及假转染组相比,CYP2J2 过表达组平滑肌细胞在 24、48、72 h 时的增殖及在 48 h 时的迁移能力显著降低.结论:CYP2J2*7突变可能增加了中国汉族人群冠心病的发病风险,CYP2J2基因过表达抑制了平滑肌细胞的增殖和迁移,可能具有抗动脉粥样硬化作用.
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CYP2J2基因的研究进展
细胞色素P450可以使多不饱和脂肪酸氧化成环氧化物,调节重要的生理功能,包括血管活性、炎症、应激反应、增殖和活力.CYP2J2是人类重要的细胞色素氧化酶之一,广泛存在于组织中,特别是心脏、血管平滑肌、唾液腺和胎盘.高血压、缺血性脑卒中、心肌梗死、支气管哮喘均为日常生活中的常见病、多发病,越来越多的研究发现,CYP2J2与这几种疾病有着密切的关系,本文主要对CYP2J2和这几种疾病的关系进行简要综述.
