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中国人群耐药Ph阳性急性淋巴细胞白血病高比例ABL激酶区G∶C→A∶T突变和尿嘧啶-N-糖基化酶异常表达研究
大多数费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)患者在使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后常表现为复发时间短及易出现ABL激酶区突变现象.为进一步研究Ph+ ALL患者使用TKI治疗后易复发特点,本研究采用直接测序法检测了35例TKI耐药Ph+ALL患者ABL激酶区突变.结果发现,77.1％(27/35)患者存在ABL激酶区突变,其中T315I突变患者占ABL激酶区突变患者55.6％,特别是首次发现G∶C→A∶T突变Ph+ ALL患者占总ABL激酶区突变Ph+ ALL患者77.8％ (21/27),包括T315I、E255K和E459K.其次,8例具有两种或两种以上ABL激酶区突变Ph+ ALL患者染色体均为复杂核型,5例染色体由初诊单纯t(9;22)进展为复杂核型的TKI耐药Ph+ ALL均出现ABL激酶区突变;并且,尿嘧啶-N-糖基化酶2(UNG2)在耐药Ph+ ALL组中转录水平表达显著低于初诊组,具有统计学差异(P＜0.05),而细胞核内UNG2缺失能增加G∶C→A∶T突变几率.结论:中国人群TKI耐药Ph+ ALL具有高比例ABL激酶区G∶C→A∶T突变和高度基因组不稳定性.耐药Ph+ ALL患者低表达UNG2可能是耐药Ph+ ALL患者发生高比例ABL激酶区G∶C→A∶T突变的因素之一.
关键词： 中国人群 急性淋巴细胞白血病 ABL激酶区 DNA突变分析 尿嘧啶-N-糖基化酶 -
伊马替尼治疗后慢性髓系白血病患者ABL激酶区域点突变的检测
本研究主要探讨甲磺酸伊马替尼(IM)治疗的慢性髓系白血病(CML)患者ABL激酶区点突变的发生情况及其临床意义.应用巢式RT-PCR对328例伊马替尼治疗效果欠佳及10例初诊慢性期CML患者不同时期的51份骨髓标本进行ABL激酶区扩增,并对产物进行纯化、测序以及序列同源性比对,确定点突变的存在及类型.结果显示,12例检出点突变,其类型分别为M351T2例,Q252H 7例,E279K 1例,E255V及E355G各1例;慢性期、加速期和急变期的点突变发生率分别为17.6%(3/17)、45.5%(5/11)和44.4%(4/9);血液学和遗传学耐药患者的点突变发生率分别为50%(5/10)和44.4%(8/18),其95%的可信区间分别为12.3%-87.7%和19%-69.9%;有点突变的12例患者的疗效均欠佳,经过加量至600 mg,随访3-24个月,在治疗过程中均出现疾病进展或死亡.结论:ABL激酶区点突变是伊马替尼耐药导致CML治疗失败的一个重要原因,监测点突变的发生及其类型有助于早期进行疾病预后评估及调整治疗方案.
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应用变性高效液相色谱检测伊马替尼治疗后慢性髓性白血病患者ABL激酶区点突变
目的 应用变性高效液相色谱(DHPLC)检测伊马替尼治疗后慢性髓性白血病(CML)患者ABL激酶区点突变.方法 采用巢式PCR扩增27例伊马替尼治疗的加速/急变期或慢性期后期的CML患者的31份骨髓标本,扩增得到BCR/ABL融合mRNA的 ABL激酶区的相互重叠的两段扩增片段:ABL-B(393 bp,相应于206～335氨基酸)和ABL-C(482 bp,相应于262～421氨基酸).应用DHPLC在不同温度及洗脱条件下对此两扩增片段进行突变分析,并与测序结果进行比较. 结果 27例伊马替尼疗效不佳的加速/急变期或慢性期后期的CML患者中,13例(48%)患者的DHPLC检测显示异常峰型,提示存在点突变,与直接测序的结果完全一致.本研究中DHPLC检测ABL激酶区点突变的检出限可达5%～10%.结论 DHPLC可以高效、经济、准确地检测ABL激酶区点突变,适合于伊马替尼治疗后慢性髓性白血病患者ABL激酶区点突变的常规、临床大规模检测.
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干扰素联合伊马替尼治疗慢性髓性白血病ABL激酶区突变疗效分析
回顾性分析干扰素联合一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼治疗慢性期慢性髓性白血病(CML-CP) ABL激酶区突变的疗效.结果显示,Sokal评分低、中、高危CML-CP患者ABL激酶区的突变率的差异有统计学意义(6.25％、9.42％和47.06％,P＜0.05);干扰素联合伊马替尼组、二代TKI组治疗CML-CP患者ABL激酶区非T315I突变的有效率分别为61.11％、65.52％,差异无统计学意义(P＞0.05).对于伴ABL激酶区突变的CML-CP患者,当无经济能力承受二代TKI治疗或对TKI不敏感且无条件移植时,干扰素联合伊马替尼可作为一种有效的治疗手段.
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ABL激酶区突变在中国汉族人群伊马替尼耐药Ph+急性淋巴细胞白血病与慢性髓性白血病患者中的分布及特点比较
目的 分析ABL激酶区突变在中国汉族人群伊马替尼耐药Ph染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中的分布及特点并与慢性髓性白血病(CML)中ABL激酶区突变进行比较.方法 研究对象为2010年10月至2012年4月伊马替尼耐药的122例CML患者及21例Ph+ALL患者.收集CML患者骨髓或外周血单个核细胞及Ph+ALL患者骨髓白细胞,采用TRIzol法抽提总RNA,检测ABL激酶区突变,并结合骨髓细胞形态学、染色体和融合基因结果分析ABL激酶区突变的分布特点.结果 在112例伊马替尼耐药CML患者中检出20个位点23种ABL激酶区突变,突变比例为54.46%(61例),其中P-loop区突变占耐药CML患者的23.21%(26例).在21例伊马替尼耐药Ph+ALL患者中检出8个位点10种突变,突变比例为71.43%(15例),其中T315I突变比例高,占耐药Ph+ ALL患者的28.57%(6例),其次为E255K/V 19.05%(4例)和Y253F/H 14.29%(3例).T315I突变在耐药Ph+ALL患者中的比例显著高于在耐药CML患者中的比例(P=0.001);Ph+ALL患者使用伊马替尼后出现ABL激酶区突变时间显著短于CML患者(P<0.01);具有额外染色体结构和(或)数目异常的伊马替尼耐药Ph+ALL患者中ABL激酶区突变比例明显高于同组CML患者(P=0.010).结论 ABL激酶区突变在伊马替尼耐药Ph+ALL与CML患者中的主要类型及分布明显不同.具有额外染色体结构和(或)数目异常的耐药Ph+ALL患者中ABL激酶区突变比例显著高于同组CML患者.
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甲磺酸伊马替尼联合阿糖胞苷治疗慢性髓系白血病ABL激酶区突变患者的疗效分析
目的：探讨甲磺酸伊马替尼联合阿糖胞苷治疗慢性髓系白血病ABL激酶区突变患者的临床效果。方法选取40例慢性髓系白血病ABL激酶区突变患者，随机分为对照组和观察组，各20例，两组患者分别使用甲磺酸伊马替尼以及甲磺酸伊马替尼联合阿糖胞苷进行治疗，对所有患者进行12个月的追踪随访，观察记录并分析患者的临床症状、不良反应情况以及生存情况。结果观察组患者在治疗6个月和12个月后随访时，获得CHR、MCyR、CCyR、MMR以及CMR的比例均高于对照组患者（P＜0.05）。观察组患者在随访期间的疾病复发率远低于对照组患者（P＜0.05），并且观察组与对照组的不良反应发生率相当。结论甲磺酸伊马替尼联合阿糖胞苷能够明显提高CML-ABL激酶区突变患者的生存质量。
