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三氮脒、三氮脒脂质体和复方三氮脒注射液在兔体内的药代动力学和组织残留
目的研究三氮脒、三氮脒脂质体和复方三氮脒注射液(TRYPAN)在兔体内的药代动力学和组织残留量. 方法应用三氮脒、三氮脒脂质体和TRYPAN给兔单剂量(3.5 mg/kg体重)肌肉注射,用反相高效液相色谱法测定给药不同时间后兔体内的血浆药物浓度和组织中的药物残留量,并利用3p87药代动力学软件进行分析. 结果三氮脒、三氮脒脂质体和TRYPAN在兔体内的药代动力学均符合一级吸收二室模型,其主要药代动力学参数依次分别为:达峰时间(Tmax)(0.45±0.12) h、(3.36±0.75) h、(2.42±0.68) h,高血药浓度(Cmax)(3.85±0.41)、(3.01±0.16)、(3.43±0.27) μg/ml,消除相半衰期(t1/2β)(87.03±18.72) h、(136.14±20.14) h、(104.40±32.18) h,药时曲线下面积(AUC)(224.72±92.15)、(440.90±87.73)、(294.35±73.92) μg/ml*h.三氮脒脂质体与三氮脒和TRYPAN相比,达峰时间(Tmax)分别延长了2.91 h、0.94 h,峰浓度(Cmax)分别降低了0.84、0.42 μg/ml,消除相半衰期(t1/2β)分别延长了49.11 h、31.74 h,药时曲线下面积(AUC)分别增大了216.18、146.55 μg/ml*h,因此具有吸收缓慢、毒副作用小、消除缓慢和作用时间长等特点.三氮脒、三氮脒脂质体和TRYPAN的组织残留量结果显示,肝脏中的三氮脒残留量高,其次为肾、脾、肌肉和心,脑组织的三氮脒残留量低.三氮脒脂质体组肝、脾和脑的三氮脒残留量高于其它两组,这与脂质体的特性有关,同时增强了药物对肝、脾和脑内虫体的杀灭作用. 结论三氮脒脂质体在作用时间、毒副作用和对肝、脾、脑内虫体的杀灭作用方面优于三氮脒和TRYPAN.
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血管紧张素转换酶2激动剂三氮脒减轻小鼠肢体缺血再灌注引发的肺损伤
本文旨在探讨血管紧张素转换酶2 (angiotensin converting enzyme 2,ACE2)激动剂三氮脒(diminazene aceturate,DIZE)对小鼠肢体缺血再灌注(limb ischemia-reperfusion,LIR)引发的急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的作用.雄性8周龄野生型和人ACE2 (hACE2)转基因ICR小鼠随机分为:野生对照组(W组)、野生模型组(WL组)、野生模型DIZE干预组(WLD组)、hACE2转基因对照组(T组)、hACE2转基因模型组(TL组)和hACE2转基因模型DIZE干预组(TLD组),每组6只.采用常规止血带套扎双侧后肢的方法复制小鼠LIR模型.各DIZE干预组在LIR前预先腹腔注射DIZE (15 mg/kg),持续4周.LIR结束时,计算肺组织脏器系数和湿干质量比(wet/dry weight ratio,W/D);计数肺泡灌洗液细胞并检测蛋白浓度;HE染色后观察肺组织形态变化并进行病理损伤评分;用ELISA法测定肺组织中血管紧张素Ⅱ (angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)和Ang (1-7)水平;用Westem blot 检测肺组织血管紧张素Ⅱ受体1(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1)和Mas受体蛋白表达变化.结果显示:(1)WL和TL组小鼠均有明显的肺损伤,TL组小鼠肺损伤轻于WL组,而DIZE可减轻WL和TL组小鼠肺损伤.(2) WL组小鼠肺组织Ang Ⅱ水平升高,Ang (1-7)水平降低,TL组小鼠这两种蛋白没有明显变化,而DIZE可降低WL和TL组Ang Ⅱ水平,升高WL组Ang (1-7)水平.(3) WL和TL组小鼠肺组织AT1和Mas受体蛋白表达升高,而DIZE可逆转WL和TL组AT1蛋白表达的变化,并进一步上调这两组Mas受体蛋白表达.以上结果提示,DIZE可能通过调控局部肺组织ACE2-Ang (1-7)-Mas轴改善肾素-血管紧张素系统稳态失衡,减轻LIR所致小鼠ALI,从而发挥保护作用.
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三氮脒减轻内毒素诱导性小鼠葡萄膜炎的研究
目的 探讨三氮脒(diminazene aceturate,DIZE)是否能减轻内毒素诱导性小鼠葡萄膜炎.方法 连续给予一般情况良好、体质量16 ～20 g的雌性BALB/c小鼠腹腔内注射DIZE (60 mg/kg)2 d后,将125 ng脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)注射入小鼠玻璃体内建立内毒素诱导性葡萄膜炎模型.分别于注射LPS后12、24 h观察小鼠眼前房炎症情况并进行临床评分.第24小时摘除眼球,石蜡切片HE染色观察小鼠眼部形态学变化.用Real-time PCR检测小鼠眼内炎症细胞因子表达.结果 在注射LPS 12 h后DIZE对眼前房炎症出现明显的保护作用.24 h时DIZE+ LPS组的临床评分[(1.75±0.96)分]明显低于生理盐水+ LPS组[(4.00±1.22)分](P＜0.01)；HE染色结果显示DIZE+ LPS组小鼠玻璃体内渗出的炎症细胞数明显少于生理盐水+ LPS组,但各组小鼠视网膜结构和层次无明显改变.DIZE+ LPS组的小鼠眼内细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、TNF-α、单核细胞趋化蛋白(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、IL-6的mRNA水平明显低于生理盐水+LPS组(P＜0.01).结论 DIZE在LPS引起的内毒素诱导性小鼠葡萄膜炎的眼部炎症中起保护作用,有望成为一种治疗葡萄膜炎的新药.
关键词： 三氮脒 小鼠 内毒素诱导性葡萄膜炎 细胞因子 炎症
