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阿苯达唑新剂型抗包虫病的药效学实验研究
目的观察多种药物载体[大分子物(Macrosol)、脂质前体(Pre-liposome)、脂质体(liposome)]与ABZ结合后,ABZ的生物利用度和抗棘球蚴病的效果.方法选用90只健康长爪沙鼠,随机分为9组,每组10只.腹腔接种泡球蚴组织(E.m),建立动物模型.接种6周后开始给药,治疗组ABZ均按50 mg/kg剂量给药,对照组每只长爪沙鼠经口服或腹腔注射0.2 ml生理盐水.每周一、三、五,连续6周.末次给药后4 h将动物处死,取血、肝、E.m组织.观察指标:1) E.m湿重及减重率;2)E.m组织头节阳性率,再观察病理组织学改变;3)HPLC测定血、肝、囊内的ABZ 及其主要代谢产物ABZSX和ABZSN的浓度.结果新剂型ABZ组(总体)E.m组织的减重率与ABZ片剂粉末组相比,差异有显著性(P＜0.05). 病理切片头节的阳性率与对照组相比差异有显著性.超微结构的改变与其相符合.代谢产物ABZSX和ABZSN的血药浓度分别是:1)ABZSN的药物浓度:L-ABZ口服组:血浆中为(1.014±0.239) μg/g,肝脏中为(0.036±0.007) μg/g,E.m组织中为(0.031±0.009) μg/g;L-ABZ注射组:血浆中为(2.423±1.070) μg/g,肝脏中为(0.688±0.008) μg/g,E.m组织中为( 0.049±0.008) μg/g;P-L-ABZ口服组:血浆中为( 0.778±0.489) μg/g,肝脏中为(0.027±0.003) μg/g,E.m组织中为( 0.036±0.009) μg/g;M-ABZ口服组:血浆中为(2.541±0.287) μg/g,肝脏中为(0.055±0.011) μg/g,E.m组织中为(0.049±0.004) μg/g.较ABZ粉剂组在灌药后4 h的血药(0.297±0.064) μg/g、肝药(0.016±0.002) μg/g及E.m组织内的浓度(0.030±0.008) μg/g,均有明显的提高(P＜0.05).2)ABZSX的药物浓度:L-ABZ口服组: 血浆中为(0.922±0.462) μg/g,肝脏中为(0.044±0.004) μg/g,E.m组织中为( 0.029±0.008) g/g;L-ABZ注射组:血浆中为(1.154±0.624) μg/g,肝脏中为(0.035±0.004) μg/g,E.m组织中为(0.023±0.006) μg/g;P-L-ABZ口服组:血浆中为(0.629±0.259) μg/g,肝脏中为(0.040±0.001) μg/g,E.m组织中为(0.032±0.007) μg/g;M-ABZ口服组:血浆中为(2.552±0.180) μg/g,肝脏中为(0.050±0.005) μg/g,E.m组织中为(0.033±0.007) μg/g.较ABZ粉剂组在灌药后4 h的血药(0.305±0.090) μg/g、肝药(0.026±0.004) μg/g及E.m组织内的浓度(0.024±0.010) μg/g,均有明显的提高(P＜0.05).结论新型药物载体与ABZ相结合,提高了ABZ的主要抗棘球蚴药理成分ABZSX和ABZSN的血、肝及囊内药物浓度,有显著抑制、杀灭头节的作用,抑制病灶的增殖,对棘球蚴病可造成明显的病理性损害,新型药物载体包裹ABZ,可使其抗棘球蚴病的作用大为增强.
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阿苯达唑新剂型的药代动力学研究
目的通过药代动力学研究,为选择高效杀棘球蚴药物阿苯达唑(Albendazole, ABZ)新剂型提供参考. 方法选用24只健康Wistar大鼠,随机分为4组:大分子物(Macrosol)-ABZ(Mac-ABZ)组、脂质体(Liposome)-ABZ(L-ABZ)组、前体脂质体(Pre-liposome)-ABZ(Pre-L-ABZ)组及片剂ABZ组.按ABZ 50 mg/kg经口灌药,分别于灌药后1、2、3、4、5、6、7、8、12、24、36、48 h采尾静脉血,用HPLC法测定血中ABZ及其代谢产物砜(ABZSN)和亚砜(ABZSX)浓度.血药浓度数据用3P87药代动力学程序软件包分别进行模型嵌合.以Akaie's 信息判断AIC值、回归系数、拟合优度等.用PEMS Ver 2.1统计软件进行显著性检验,确定药物在体内的配置状态,观察其药代动力学特征. 结果 1)Pre-L-ABZ:相对于片剂ABZ,Pre-L-ABZ剂型中ABZ的相对生物利用度为146.54%(P＞0.05),ABZSX为267.76%(P<0.01),ABZSN为155.29%(P<0.01);Pre-L-ABZ的消除速度常数(β)为(0.05±0.02) l/h,半衰期(t1/2β)为(17.16±6.48) h,清除率(CL)为(0.06±0.01) ng/ml.片剂ABZ的β为(0.10±0.04) l/h,t1/2β为(6.60±2.03) h,CL为(0.11±0.04) ng/ml,差异均有显著性(P<0.05). Pre-L-ABZ和片剂ABZ由中央室向周边室转运的转运速效常数(K12)分别为(0.15±0.07 ) l/h和(0.03±0.02) l/h,差异有显著性(P<0.01).给药后48 h小鼠肝脏ABZSX浓度:L-ABZ组为 95.87 ng/ml,Pre-L-ABZ组为101.3 ng/ml,片剂ABZ组为23.596 ng/ml,差异有显著性(P<0.05);Pre-L-ABZ组小鼠各时间点血药浓度(ABZ、ABZSX、ABZSN)均显著高于片剂ABZ组(P<0.05).2)Mac-ABZ: Mac-ABZ和片剂ABZ的吸收速度常数(Ka)分别为(0.81±0.24 ) l/h和(0.38±0.18 ) l/h(P<0.05);相对于片剂ABZ,Mac-ABZ剂型中ABZ的相对生物利用度为 76.53%,差异无显著性(P＞0.05),而ABZSN和ABZSX的相对生物利用度显著提高,分别为283.45%(P<0.01)和192.27%(P<0.01),各时间点的血药浓度也显著高于片剂ABZ(P<0.01). 结论 1)Liposome、Pre-liposone作为载体可显著提高血中ABZSX和ABZSN浓度及其生物利用度,延长药物在体内的存留时间,加快体内分布速度,并具有明显的肝脏靶向性;与Liposome比较,Pre-liposone具有稳定性好,储存时间长,不易氧化分解等特点;2)Macrosol作为载体可显著提高ABZ的吸收率、ABZSX和ABZSN的相对生物利用度及血药浓度.可尝试以Liposome、Pre-liposone、Macrosol为载体制备ABZ新剂型,提高ABZ的抗棘球蚴效果.
