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以急性肾功能不全起病的Caroli综合征伴发ARPKD病1例
Caroli病表现为肝内胆管异常扩张,可累及多支,内可有胆汁淤积及胆石形成,管壁常有不同程度的纤维化或和急慢性炎症,伴发先天性肝纤维化时称为Caroli病Ⅱ型或Caroli综合征.常染色体隐性遗传多囊肾(autosemal recessive polycystic kidney disease,ARPKD)是一种以多囊肾为表型的常染色体隐性遗传病,多于婴幼儿时期发病,主要表现为双肾出现多发的液性囊泡,并进行性生长,破坏肾脏的结构和功能,终导至尿毒症[1].临床可见Caroli病合并先天性肝纤维化以及ARPKD合并肝纤维化报道,现报道一例Caroli病、先天性肝纤维化、ARPKD并发患者,并复习文献,探讨其发病机制及诊治相关问题.
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婴儿型多囊肾1例临床表型与基因型分析
目的 探讨婴儿型多囊肾临床表型与基因型特点.方法 回顾分析1例婴儿型多囊肾患儿的临床资料,分析临床表型与基因型的相关性.结果 患儿于胎儿期即发现多囊肾,出生后出现气促、口吐泡沫.腹部磁共振提示双肾髓质海绵肾可能伴双肾轻度积液、右肾囊肿.基因检测患儿PKHD1基因Exon15存在错义突变c.1123 C>T(Arg375Trp);PKHD1基因Exon31存在错义突变c.3617G>T(Gly1206Val),且为新型错义突变体;PKD1基因Exon18存在错义突变c.7211 G>A(Arg 2404 Gln),为复合杂合突变纯合子;突变性质均为错义突变.患儿经治疗后好转出院,随访至4个月,肾功能无异常.结论 基因检测可早期诊断婴儿型多囊肾,存在两个错义突变的新生儿可以生存,新发现Exon 31突变c.3617G>T(Gly1206Val).
关键词： 常染色体隐性遗传性多囊肾 PKHD1基因 PKD1基因 错义突变 -
婴儿型多囊肾家系PKHD1基因的突变分析
目的 对1个婴儿型多囊肾家系的致病基因PKHDI进行突变分析. 方法 先证者母亲怀孕两次,胎儿均在围产期死亡,且两次胎儿彩超结果相似,符合多囊肾改变.提取先证者父母及其他成员外周血基因组DNA,PCR扩增PKHD1基因编码区并进行序列测定；找到突变后,对相应PCR产物进行酶切鉴定或变性高效液相色谱分析,以证实突变. 结果 先证者家系成员序列分析表明,其父和祖母PKHD1基因第59外显子存在杂合突变(c.9901G＞T),其母和外祖母PKHD1基因第53外显子存在杂合的缺失突变( c.8317delG).两个突变均导致mRNA提前出现终止密码子. 结论 发现两个新的PKHD1基因突变；若胎儿同时遗传了这两个突变,将导致婴儿型多囊肾的发生.
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Fibrocystin对常染色体隐性遗传多囊肾病囊肿细胞增殖的影响
目的 研究fibrocystin对表皮生长因子(EGF)诱导的细胞过度增殖的影响并探讨其机制.方法 通过RNA干扰技术建立PKHD1-沉默细胞株,分别检测EGF诱导的细胞增殖率、ERK1/2磷酸化水平和细胞内Ca2+浓度.通过降低HEK 293细胞和增高PKHD1-沉默细胞内Ca2+浓度,研究Ca2+在其中的可能作用.结果 与HEK 293细胞比较,PKHD1-沉默HEK 293细胞对EGF作用高度敏感,增殖率为231 .5%,显著高于HEK 293细胞的152 .8%(P＜0 .01),细胞内ca2+浓度也显著降低(P＜0 .01).同时PKHD1沉默可显著增高EGF诱导的ERK1/2信号通路活化.运用Ca2+通道阻断剂维拉帕米降低HEK 293细胞内Ca2+浓度后,与未经维拉帕米处理的细胞比较,细胞增殖率为202 .2%,显著增高.维拉帕米处理的HEK 293细胞的ERK1/2磷酸化水平明显高于未处理的细胞.而运用Ca2+通道激活剂Bay K8644增高PKHD1-沉默HEK 293细胞内Ca2+浓度后,显著降低了EGF诱导的PKHD1-沉默HEK 293细胞的增殖率(135 .5%),Bay K8644处理的PKHD1-沉默HEK 293细胞的ERK1/2磷酸化水平明显低于未处理的细胞.结论 PKHD1基因的突变导致fibrocystin功能缺失,引起细胞内Ca2+浓度降低,导致EGF诱导的ERK1/2信号通路过度活化,可能是常染色体隐性遗传多囊肾疾病(ARPKD)患者肾囊肿衬里上皮细胞异常增殖导致ARPKD肾囊肿发生的机制之一.
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九例PKHD1基因突变患者的表型分析
目的 总结9例PKHD1基因突变患者的临床特征,进一步提高对该基因突变所致表型谱的认识.方法 收集2011年1月至2016年12月期间于复旦大学附属儿科医院泌尿系统疾病诊治中心收治的9例PKHD1基因突变患者的临床资料,包括病史特点、相关实验室检查、影像学和家族史等资料.9例患者采用外显子捕获的方法对4000种人类单基因病的相关致病基因(例1～4)或全外显子(例5～9)进行高通量测序,按照高通量测序变异筛查流程进行测序数据分析,发现9例患者均存在PKHD1基因变异,未发现肾单位肾痨等疾病致病基因的突变.利用文献检索、相关国际数据以及生物信息学对PKHD1基因变异进行分析,确定每一变异位点为报道的致病性突变或预测为有害性突变.Sanger法对PKHD1基因突变结果进行验证,在家系中进行突变分析,并进行相关文献复习.结果 9例患者中,男性5例,女性4例,平均发病年龄2.6岁(0.5～ 5.2岁).肾脏B超提示,9例患儿肾脏均有囊肿形成,其中6例双肾脏体积增大,1例肾脏大小正常,1例慢性肾脏病5期双侧肾萎缩;2例血管受累,表现为肾动脉狭窄;1例肺部受累,表现为左侧主支气管局灶狭窄;1例有膀胱输尿管反流.9例PKHD1基因突变者中,3例为纯合突变,6例为复合杂合突变,无义突变1个,移码突变1个,错义突变15个.2例有3个杂合突变,2例有c.5935C＞T突变,另2例有c.5869G＞A突变,其他患者有各不相同的突变.共发现10个新的突变位点.结论 PKHD1基因突变的患者不仅肾脏体积可不增大,甚至可以萎缩.肾动脉狭窄、膀胱输尿管反流、支气管狭窄均是首次在PKHD1基因突变患者中报道.PKHD1基因无热点突变,新发现的c.274C＞T、c.9059T＞C、c.8996delG、c.281C＞T、c.10424T＞A、c.7092T＞G、c.4949T＞C、c.5869G＞A、c.6197A＞G和c.1877A＞G突变进一步丰富了PKHD1基因突变谱.
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PKHD1基因的研究进展
PKHD1是人类常染色体隐性遗传多囊肾病(auto somal recessive polycystic kidney disease,ARPKD)、Calori、先天性肝纤维化(CHF)的致病基因.新研究表明,PKHD1与结直肠癌发生发展相关[1].由于PKHD1基因突变种类多,各国研究人员用全外显子测序、下一代测序、靶向外显子测序等方法检测了PKHD1基因与上述疾病表型之间的关系.本文对PKHD1基因的概述、PKHD1基因与纤维囊性病的关系及研究进展进行综述.
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一个婴儿型多囊肾家系的 PKHD1基因致病突变分析
目的：对一常染色体隐性遗传性多囊肾家系进行 PKHD1基因突变分析,为家系遗传咨询及产前诊断提供依据。方法收集胎儿脐带血及其父母外周血,提取基因组 DNA,通过二代测序法对胎儿脐血行 PKHD1基因全外显子序列分析,并应用 Sanger 测序法明确可疑致病位点,用 PolyPhen-2及 SIFT 软件对新突变位点进行致病突变分析。结果 Sanger 测序结果显示胎儿 PKHD1基因存在 c.11314C>T (p.Arg3772?)杂合突变和 c.889T > A (p.Cys297Ser)杂合错义突变,胎儿母亲 PKHD1基因存在 c.11314C>T(p.Arg3772?)杂合突变,胎儿父亲 PKHD1基因存在 c.889T>A(p.Cys297Ser)杂合突变。胎儿的突变位点分别遗传自父母。Polyphen-2和 SIFT 软件分析结果显示 c.889T>A(p.Cys297Ser)可能为致病性位点,c.11314C>T(p.Arg3772?)突变为已报道的致病性突变。结论检测出 PKHD1基因的1个新错义突变,明确了该常染色体隐性遗传婴儿型多囊肾家系的基因致病位点,这将有助于家系的遗传咨询及产前诊断。
关键词： 常染色体隐性遗传性多囊肾 PKHD1基因 基因突变 -
1例常染色体隐性遗传多囊肾的PKHD1基因分析
目的 对1例患常染色体隐性遗传多囊肾疾病(ARPKD)的新生儿进行家族史、临床、病理调查,并对致病基因PKHD1进行突变鉴定,探讨该病的临床特点和分子发病机制.方法 根据患儿产前超声、临床表现、死亡后病理检查及家族史进行临床诊断,应用PCR扩增、DNA直接测序技术对患儿及其父母进行PKHD1基因突变分析.结果 患儿PKHD1基因第58号外显子发生了无义突变c.9319C>T,从而使PKHD1蛋白多肽链的合成提前终止.结论 ARPKD可在胎儿期及生后早期导致不良的结局,临床医生应提高对该病的认识,PKHD1基因突变是ARPKD的遗传基础,进行PKHD1基因突变分析有助于产前基因诊断技术的开展.
关键词： 常染色体隐性遗传多囊肾疾病 PKHD1基因 临床分析 DNA序列测定 基因突变
