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琥珀酸曲格列汀的合成及初步HPLC质量控制研究
目的 对琥珀酸曲格列汀的合成工艺进行系统研究,为其工艺放大奠定基础.方法 以6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料,通过2次亲核取代、氯化氢-甲醇溶液脱Boc,再与琥珀酸成盐制得琥珀酸曲格列汀.针对采用的特定路线,制备了5种主要有关物质的标准品.结果与结论 选用(R)-3-Boc-氨基哌啶引入氨基侧链,可位置选择性地合成曲格列汀,4步反应的总收率达43.1％(以6-氯-3-甲基尿嘧啶计),终产物的纯度达到99.5％以上,单个杂质量均控制在0.1％以下.建立了琥珀酸曲格列汀合成所涉及的各步中间体、目标物及其有关物质的HPLC检测方法,并运用此方法进行合成过程控制及产品质量评价.
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琥珀酸曲格列汀有关物质的合成
目的 为了更好地对琥珀酸曲格列汀的原料药进行质量控制,合成琥珀酸曲格列汀的有关物质.方法 以1-甲基巴比妥酸为起始原料,经氯代、取代反应得到有关物质A,A再经缩合,取代制得有关物质B,B再经一步反应得到有关物质C.结果与结论 有关物质A、B、C的结构经1H-NMR和MS谱确证,本文首次报道了有关物质B和C的合成路线,该路线反应条件温和、操作简单.合成的有关物质可以作为琥珀酸曲格列汀原料药质量控制的对照品.
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琥珀酸曲格列汀及其有关物质的UPLC Orbitrap HRMS法测定
建立了超高效液相色谱-静电场轨道阱高分辨质谱(UPLC Orbitrap HRMS)法测定琥珀酸曲格列汀(1)原料药及其中间体2以及位置异构体3.采用Eclipse Plus-C18色谱柱,以0.05 mol/L的乙酸铵缓冲液:乙腈(45:55)为流动相.质谱采用加热电喷雾离子源,正离子扫描模式,扫描范围m/z 200～500,监测离子分别为[M+H] +m/z 358.167±0.003 (1)、[M+H] +m/z 294.044±0.003 (2)、[M+ H] m/z 358.167±0.003 (3).1琥珀酸盐在100～5 000 ng/ml范围内线性关系良好,有关物质2和3在1～50 ng/ml范围内线性关系良好,平均回收率分别为99.48％、97.51％和97.22％,RSD分别为1.63％、1.94％和2.17％;检测限均为0.01 ng/ml.本法定性可靠,定量准确,灵敏度高.
关键词： 琥珀酸曲格列汀 有关物质 超高效液相 静电场轨道阱高分辨质谱 含量测定 -
高效液相色谱法测定琥珀酸曲格列汀片的含量
目的 建立琥珀酸曲格列汀片含量测定的高效液相色谱方法. 方法 采用安捷伦C18 (250mm ×4.6mm,5μm)色谱柱;以甲醇-0.05mol · L -1磷酸二氢钾缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g,加水溶解并稀释至1000mL,加三乙胺2mL,用磷酸调节 pH 值至5.5)(30:70)为流动相,流速:1.0mL· min -1,检测波长277nm. 结果 琥珀酸曲格列汀的线性范围为20~200μg· mL -1,r=1.0000,平均回收率为99.5%,RSD为0.58%(n=9). 结论 该方法简便灵敏、结果准确,适用于琥珀酸曲格列汀片的质量控制.
