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鱼藤素对U937细胞细胞周期及核孔蛋白Nup98和Nup88的调控作用
目的 研究鱼藤素对人类白血病细胞株U937细胞体外抗肿瘤作用,研究其引起细胞周期与核孔蛋白Nup98和Nup88的改变,探讨其抗癌作用的分子机制.方法 采用MTT法检测细胞增殖活性,流式细胞术检测细胞周期分布,激光共聚焦显微镜检测Nup98和Nup88蛋白表达变化,免疫电镜和流式细胞术观测鱼藤素对Nup98和Nup88的调控,Western blot检测鱼藤素对U937细胞Nup98和Nup88蛋白表达的影响.结果 ①鱼藤素对U937细胞具有明显的增殖抑制作用,其抑制作用呈时间和剂量依赖性.②鱼藤素作用U937细胞后细胞周期发生变化,0、5、10、20、40、80 nmol/L鱼藤素处理U937细胞24 h,主要使细胞阻滞于S期和G2/M期,而G1/G0期细胞呈浓度依赖性降低.G1/G0期细胞比例依次为73.01%、71.15%、68.42%、52.45%、43.99%和22.82%,S期细胞比例依次为17.18%、16.30%、18.09%、27.56%、31.21%和46.85%,G2/M期细胞比例依次为9.75%、12.31%、13.09%、18.99%、24.83%和27.79%.③鱼藤素可以调节U937细胞Nup98和Nup88的表达,低浓度即可使Nup98表达上调,而使Nup88表达下调.结论 鱼藤素能够抑制U937细胞增殖,使细胞阻滞于S期和G2/M期,而G1/G0期细胞呈浓度依赖性降低.其抗肿瘤机制可能通过参与调控U937细胞Nup98和Nup88的表达,使Nup98表达上调,而使Nup98表达下调有关.
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核孔蛋白与白血病
染色体易位常常导致融合蛋白的产生,这种融合蛋白将两个前体蛋白的主要功能包含在同一融合蛋白之中.染色体易位常常累及转录因子和蛋白激酶.近年来发现与核孔蛋白(nucleoporin)Nup98及Nup214(CAN)有关的染色体易位也与白血病的发病有关.
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Karyopherins家族与核孔转运的研究进展
大分子物质入核是靠其核内定位序列(NLS),而核内输出是靠其核输出信号(NES).不同的NLS和NES直接或靠配体间接的被转运受体识别.目前确定的转运受体都属于同一家族-Karyopherins家族,它们可以在核和胞质间穿梭,可以与小的Ran GTPase以及核孔蛋白相结合.Ran GTPase调节转运受体与转运物、配体、核孔蛋白间的结合,而这是决定核孔转运的关键.然而一部分受体转运物复合物通过核孔复合体(NPC)并不需要Ran水解GTP.
关键词： Karyopherins 核孔复合体 核孔蛋白 Ran GTPase -
核孔蛋白Nup98与白血病
核孔复合物(NPC)是近年来发现的贯穿于核膜作为细胞核与细胞质物质交换的惟一通道,在细胞正常的生长与分化中发挥着重要作用.研究已发现核孔蛋白结构与功能的异常与数种人类疾病相关,与肿瘤关系尤为密切.在许多急性白血病中都可以检测到与核孔蛋白Nup98有关的染色体易位、融合基因及转录产物,说明核孔蛋白Nup98的异常与急性白血病关系密切,本文就此做一综述.
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由Kap-β家族成员介导的独特的入核及出核路径
发生于核孔复合物的蛋白质的入核及出核转运(nuclear pore complexes,NPCs)是由转运因子(transport factors)与NPC处的核孔蛋白之间的相互作用介导的.含有经典的核定位序列(nuclear localization sequences,NLSs)的蛋白质的入核是由一个异二聚体蛋白复合物介导的,这一复合物包括Kap-α和Kap-β1,并由Kap-β1使NLSs定位于NPC.Ra nGTP,RanGDP结合蛋白--P10,以及RanGTP结合蛋白--RanBP1都参与了使NLSs 经NPCs入核的过程.近,一条由Kap-β家族成员介导的独特的入核及出核路径已被发现 .Kap-β2介导mRNA结合蛋白的入核,而Kap-β3和β4则介导一套核糖体蛋白的入核.另外两个Kap-β家族的成员:CRM1和CAS则分别介导富含亮氨酸的载有核输出信号(muc lear-export signals,NESs)的蛋白质和Kap-α的再出核."CRM1-NES-RanGTP”三聚体复合物在RanGAP的参与下被RanBP1解聚,即使RanBP1自身包括富含亮氨酸的NES.这个大家族中具有潜在性结合"货物”能力的很多新转运因子仍需进一步鉴定.Kap-β家族成员的共同特点是与RanGTP结合的能力及在NPCs处直接与核孔蛋白结合的能力.RanGTP对于出核复合物移动至NPC的胞浆面十分重要,在这一转运过程的终阶段,RanBP1(也可能是RanBP2) 参与了出核复合物从NPC上解离的过程.在离体情况下Kap-β1与RanBP1及RanGTP或RanG DP结合形成的"Kap-β1-RanGTP-RanBP1”三聚体,能抵制由RanBP1引发的解离及由R anGAP1引发的GTP水解.
