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IκB激酶的结构及其三个亚基相关功能
IκB激酶(IKK)在核因子κB(NF-κB)的活化过程中起着重要的催化调节作用.在以往的研究中,主要关注IKKβ催化亚基在NF-κB活化过程中的催化作用,对于IKKα催化亚基和调节亚基IKKγ/NEMO的了解甚少,但近几年的研究发现这三个亚基在NF-κB的活化过程中发挥不同的作用.由于NF-κB与人体免疫、应激以及细胞凋亡等活动密切相关,因此研究启动NF-κB活化过程的关键酶是十分必要的,为临床治疗提供了一定的理论依据.本文简述IKKα、IKKβ和IKKγ/NEMO三个亚基的基本结构特征及其在NF-κB活化过程中的功能和一些其它的特殊调节作用.
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IκB 激酶及相关信号转导研究进展
NF-κB（nuclear factor-κB）是一种广泛存在的核转录因子，它参 与多种基因的转录调控，与许多重要的生理病理过程关系密切。许多细胞外刺激可诱导NF- κB的活性，位点特异的NF-κB抑制蛋白（IκB）的磷酸化对于激活NF-κB有重要意义。I κK（IκB kinase）的发现为进一步了解NF-κB的功能和调控提供了线索。本文综述了Iκ K的结构、功能及相关信号转导研究进展。
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RNA干扰介导的IκB蛋白激酶a及γ基因沉默对巨噬细胞分泌细胞因子的影响
目的:探讨IκB蛋白激酶α及γ基因沉默对巨噬细胞分泌的NF-kB依赖性的下游炎性因子表达的影响.方法:应用RNA干扰技术将IκB蛋白激酶仅α及γ基因沉默后,观察RAW264.7小鼠巨噬细胞经LPS刺激后,NF-kB的活化以及多种NF-kB依赖性的下游炎性因子的表达.结果:RNA干扰处理后RAW264.7巨噬细胞中IKKα及SIKKγ基因表达出现明显下调,而对照组中IKKαy及IKKγ基因表达无明显变化.经LPS刺激活化,IKKα和IKKγ表达随作用时间逐渐增强.IKKα及IKKγ基因沉默后,可导致TNF-α、iNOS、IL-10、IKBα等多种炎症相关基因表达的明显下调.结论:IKKα及IKKγ两种蛋白激酶参与NF-kB信号通路的调节,NF-kB信号通路的活化是全身性炎症反应的中心环节.
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IκB激酶生物学特征及其抑制剂研究进展
NF-κB信号通路调控超过150个靶基因的表达,其中包括细胞因子、炎症趋化因子、白细胞黏附因子、诱导效应酶等,对机体免疫反应、炎症反应、应激反应、凋亡等发挥重要的作用.IκB激酶(IKK)是该信号通路的关键激酶,其结构较为独特,由催化亚基和调节亚基组成.IKK的激活需要两种亚基的相互作用和上游激酶对其的磷酸化.鉴于IKK的关键作用,研究者们以其为靶点已研发出大量的抑制剂,为新型抗炎、抗肿瘤药物的研发提供了极为有利的切入点.
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转录因子NF-κB生物特性及应用前景
核因子κB(NF-κB)是能调节多种炎症和免疫基因表达的一种重要的转录调节因子,能与多种细胞基因启动子或增强子序列特定位点发生特异性结合而促进转录和表达,与免疫应答以及细胞的增生、转化和凋亡等重要的病理生理过程密切相关.它与抑制性蛋白IκB结合而为非活性状态.针对NF-κB活性的激活与抑制,从不同环节去寻找药物用于治疗与预防与NF-κB有关的疾病,现巳成为新的研究方向.
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NF-κB信号通路与小泛素相关修饰物的研究进展
小泛素相关修饰物(SUMO)是新近发现的与泛素相似的一种蛋白翻译后修饰蛋白,其SUMO的修饰蛋白NEMO是NF-κB的基本调节器,是IκB激酶(IKK)的调节亚单位.在NF-κB信号通路中,SUMO参与了信号降解调节,使靶蛋白SUMO化,参与NF-κB信号通路的激活或抑制.研究NF-IκB信号通路与SUMO问存在的联系,将可能为疾病的发病和防治寻找到新机制和靶点.
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清肾颗粒对单侧输尿管梗阻模型大鼠核转录因子-κB信号通路的干预作用
目的 观察清肾颗粒对单侧输尿管梗阻(UUO)模型大鼠核转录因子-κB(NF-κB)信号转导通路中NF-κB p65、磷酸化NF-κB抑制蛋白(p-IκBα)和IκB激酶(IκKα)表达的影响,探讨清肾颗粒抗肾纤维化的作用机制.方法 将39只SD大鼠按随机数字表法分为假手术组(n=11)、模型组(n=9)、吡咯烷二硫氨基甲酸(PDTC)组(n=9)、清肾颗粒组(n=10).采用UUO法复制肾间质纤维化(RIF)大鼠模型;假手术组仅切开皮肤后缝合,但不结扎输尿管;清肾颗粒组按10 mL/kg的剂量灌胃清肾颗粒(溶于温水制成含药量为0.4 g/mL的混悬液);PDTC组按10 mL/kg的剂量灌胃PDTC(溶于温水制成含药量为0.015 g/mL的混悬液);假手术组和模型组灌胃等量温水,疗程均为4周.检测治疗前后血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、24 h尿蛋白定量及肾脏组织中NF-κB p65、p-lκB α、IκK α的蛋白含量.结果 假手术组治疗前后BUN、SCr和24 h尿蛋白定量水平比较差异均无统计学意义(均P＞0.05),模型组、PDTC组、清肾颗粒组治疗后上述指标均较治疗前升高.治疗后模型组BUN、SCr和U-Pro/24 h及肾组织NF-κB p65、p-IκBα和IκKα的蛋白表达水平均较假手术组明显升高[BUN(mmol/L):14.19±1.53比4.68±0.50,SCr(μmol/L):115.82±8.79比55.23±3.27,24h尿蛋白定量(mg/24 h):11.56±1.07比2.88±0.34,NF-κB p65(A值):0.81±0.16比0.20±0.04,p-IκBα(A值):3.64±0.32比2.21±0.66,IκK α(A值):1.48±0.27比0.53±0.08],清肾颗粒组、PDTC组上述指标均较模型组明显降低(均P＜0.01),且清肾颗粒组的降低程度较PDTC组更显著[BUN (mmol/L):8.01±0.95比9.78±0.93,SCr(μmol/L):84.48±5.58比92.45±7.47,U-Pro/24 h(mg/24 h):4.70±0.59比6.05±0.52,NF-κB p65(A值):0.47±0.10比0.64±0.13,p-IκB α(A值):2.82±0.47比3.03±0.55,IκKα(A值):0.83±0.06比0.93±0.18,均P＜0.01].结论 清肾颗粒可以通过抑制NF-κB信号通路,改善UUO模型大鼠肾脏纤维化.
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核因子κB信号通路在肺癌中的作用
核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)是调控多种基因表达的核转录因子,其活化失调不仅与各种炎症性疾病有关,而且在肺癌的发生、发展、转移及治疗中也发挥着重要的作用.近年来研究发现,NF-κB可能是抗癌药物治疗的靶点,为肺癌等恶性肿瘤的治疗提供了新思路.
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磷酸化IKK在糖尿病大鼠大血管中的表达研究
目的 观察磷酸化核转录因子κB (NF-κB) 抑制蛋白(IκB)激酶(IKK)在糖尿病大鼠大血管中的表达,探讨IKK与糖尿病大血管病变的关系.方法 雄性Wistar大鼠48只,随机分为对照组和实验组.实验组大鼠24只,一次性空腹腹腔注射链脲佐菌素(STZ)50 mg/kg,制备糖尿病大鼠模型;对照组大鼠24只,腹腔注射等体积的枸橼酸缓冲液.成模后第6周、10周、14周每组各取8只,取颈动脉固定后行光镜、电镜检查,观察血管的病理组织学改变,并测定病理切片上颈动脉内中膜厚度(IMT),采用免疫组化技术检测磷酸化IKK在颈动脉中的表达.结果 实验组72 h后空腹血糖大于16.7 mmol/L,达到糖尿病的诊断标准.颈动脉IMT在6周时较对照组增加,但差异无统计学意义,而在10周、14周时较对照组厚度明显增加(P＜0.01);实验组大鼠磷酸化IKK在颈动脉中各时段的表达较对照组有明显上升(P＜0.01);直线相关分析显示,实验组颈动脉内磷酸化IKK的表达与颈动脉中膜厚度呈显著正相关(r=0.971,P＜0.01);电镜检查显示,实验组大鼠颈动脉在6周时已经发生改变,但病变不明显,随着病程延长,病变程度越来越严重.结论 IKK在颈动脉中表达水平的升高伴随糖尿病大血管病变的整个过程,且随病程的发展逐渐升高.提示IKK的活化与糖尿病大血管病变有关.
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IKB激酶在系统性红斑狼疮患者中的表达及临床意义
目的:观察系统性红斑狼疮(SLE)患者外周血单一核细胞(PBMC)IKB激酶(IKK-β)表达水平,并探讨其临床意义.方法:实时荧光定量聚合酶链反应技术检测IKK-βmRNA表达水平;蛋白印迹法检法检测IKK-β、磷酸化IKK-β表达水平,并观察IKK-β的表达与疾病活动的相关性.结果:(1) SLE患者TNF水平(242.88±49.95pg/ml)显著高于正常对照组(115.23±31.55pg/ml),差异有统计学意义(p<0.05);(2) SLE患者IKK-β基因表达水平(1.61±1.3)与正常人(1.57±1.38)相比无差异(p>0.05);(3)SLE患者磷酸化IKK-β蛋白表达水平(1.55±0.21)显著高于正常人(0.95±1.1),差异有统计学意义(p<0.05);(4)SLE患者 IKK-β表达与抗核抗体、dsD水平呈正相关(p<0.05).结论:SLE患者外周血IKK-β表达明显增高,与SLE发病及病情活动相关,提示IKK-β在SLE的发病中发挥重要的作用.
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核因子kappa B的上游信号传导途径
核因子kappa B是十多年前发现的一种重要的核内转录因子,它广泛存在于各种细胞中,在细胞炎症反应、免疫反应以及细胞凋亡等过程中发挥着重要作用.人们对核因子kappa B的调节过程虽还不十分清楚,但目前已得到多数人认同的是, 其上游激活途径的特点是不同的起始旁路汇聚于一条共同通道.在此,作者就核因子kappa B上游传导途径作一简要介绍.
关键词： 核因子kappa B 转录因子 IκB激酶 肿瘤坏死因子 白介素-1 -
NF-κB非经典途径IKKα调控的Maspin在人牙周膜细胞中的表达
目的:观察NF-κB非经典通路IKKα调控的Maspin在HPDLCs中的表达.方法:组织块法原代培养HPDLCs.倒置显微镜及SP免疫组化鉴定细胞来源.免疫细胞化学定位Maspin在HPDLCs中的表达.实验分空白对照组(NC)、LPS1-4组(LPS终浓度为0.1、1、10、50 mg/L).RT-PCR及Western Blot分别检测LPS刺激下HPDLCs中Maspin、IKKα mRNA及蛋白的表达.Elisa检测炎性因子TNF-α和IL-1β的分泌.结果:Maspin在正常与LPS刺激的HPDLCs中均呈胞浆表达.随着LPS浓度增加Maspin蛋白表达下调,LPS1-4与NC组相比(P＜0.05);IKKα蛋白表达上调,LPS1-4与NC组相比(P＜0.05).mRNA表达与蛋白表达趋势相同.同时,二者相关性分析可知,Maspin与IKKα mRNA及蛋白表达呈负相关.Elisa结果显示TNF-a、IL-1β随着LPS浓度增加分泌增加,且与Maspin蛋白表达呈负相关.结论:Maspin在HPDLCs中呈胞浆表达,LPS可介导HPDLCs中Maspin表达下调,与TNF-α、IL-1β呈负相关,且Maspin表达下调可能经由NF-κB非经典途径IKKα调控.
关键词： 牙周炎 乳腺丝氨酸蛋白酶抑制剂 牙周膜细胞 IκB激酶 -
罗格列酮对血管内皮细胞胰岛素抵抗及ROS/IKK的影响
目的：探讨罗格列酮对高糖诱导胰岛素抵抗（ IR）血管内皮细胞的保护作用及可能机制。方法将人脐静脉内皮细胞（ HUVECs）分为3组：正常对照组（ DMEM培养液，葡萄糖浓度为5.5 mmol·L-1）；高糖组（建立高糖诱导内皮细胞IR模型后，葡萄糖浓度为33 mmol·L-1的DMEM中培养24 h）；罗格列酮组（建立高糖诱导内皮细胞IR模型后，葡萄糖浓度为33 mmol·L-1的DMEM中加入10μmol·L-1罗格列酮干预24 h）。检测细胞存活率、细胞上清液一氧化氮（NO）和内皮素（ET-1）水平、线粒体膜电位和活性氧（ROS）变化，以及磷酸化I-κB 激酶（p-IKK）和 NF-κB 抑制蛋白（ IKBA）表达水平。结果与正常对照组比较，高糖组细胞存活率和NO水平下降，ET-1水平上升；线粒体膜电位下降， ROS含量升高；IKK磷酸化水平增加，IκBα蛋白表达下调（P〈0.01），罗格列酮可显著逆转上述变化（P〈0.05）。结论罗格列酮可改善高糖诱导血管内皮细胞IR，其机制与抑制ROS/ IKK 通路有关。
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NF-κB对非酒精性脂肪性肝病发病过程的影响
随着经济的发展和人们生活水平的提高,非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)在全球范围内的患病率明显提高.NAFLD本质上是一种慢性炎症性疾病.NF-1cB作为一种转录因子,参与机体的炎症反应、免疫反应、细胞增殖及凋亡过程,可以通过胰岛素抵抗、氧化应激、肠道菌群失调及活化肾素-血管紧张素系统等机制促进NAFLD的发生与发展.
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IκB激酶在肝脏缺血再灌注中的作用
目的 探讨IκB激酶在肝脏缺血再灌注(HIR)中的作用.方法 Wister大鼠随机分为:对照组;缺血再灌注组(HIR组);PDTC保护组(HIR+ PDTC组).HIR组将肝左叶及肝中叶入肝血流阻断60min后再灌注;保护组先经阴茎背静脉注射PDTC 120mg/kg后立即依HIR组方法致伤;对照组仅显露肝中叶及肝左叶肝蒂,不阻断,自阴茎背静脉注射无菌生理盐水1ml.分别采用原位杂交法、EMSA法、免疫组化及赖氏法检测再灌注后1、6、12h IκB激酶表达、NF-κB活性、TNF-α的表达及血浆中ALT含量.结果 损伤后IκB激酶表达增加,NF-κB结合活性明显升高,并于再灌注后6h达到高峰,肝组织TNF-α表达增强,血浆中ALT含量亦明显升高;HIR+ PDTC组与HIR组相比较,IκB激酶表达减弱,NF-κB活性降低,TNF-α表达减弱,血浆ALT水平降低.结论 HIR后肝内IκB激酶可促进NF-κB的高水平激活引起肝内TNF-α等炎症相关细胞因子表达增强,从而导致肝脏损伤.干预IKK-NF-κB通路可能是防止HIR后急性肝脏损伤发生发展的一个有效途径,PDTC对预防和治疗HIR后急性肝脏损伤有重要意义.
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IKKβ在炎症与肿瘤中的作用
1863年病理学鼻祖Rudolf Virchow在肿瘤组织中发现了白细胞,并称肿瘤来源于有慢性炎症的区域[1].随着对肿瘤微环境的不断认识,其中含有各种免疫细胞,能分泌促进炎症的细胞因子和趋化因子,如TNFα,IL-1,IL-6,IL-8,基质降解酶和氧自由基等,这些都是造成DNA损伤的因素[2].在如此错综复杂的微环境中,细胞增殖、存活、迁移、血管新生,从而促进了肿瘤的发生.炎症与肿瘤作为两大基本病理变化,两者之间存在密切联系,长久以来已被公认,如慢性宫颈炎与宫颈癌,慢性肝炎与肝癌,溃疡性结肠炎与结肠癌等,但对其分子机制的认识却寥寥无几.近年来掀起对核转录因子NF-κB的研究热潮,确立了NF-κB在炎症反应中的中心地位[3],从而为研究炎症与肿瘤分子联系提供了一个切入点.
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IKB激酶IKKε的研究进展
IKB激酶(IKK复合体)是NF-κB信号转导途径中的重要调节因子.近,对IKKε在免疫信号中的功能和作用机制的研究已经取得了显著的进步.此外,ⅡK￡影响细胞的增殖和转化,因此也被列为致癌基因.IKKε基因敲除小鼠的研究已经说明了IKKε在炎症和代谢性疾病中的关键角色.本文将讨论IKK￡在肿瘤及炎症、代谢性疾病中的作用,并探讨其作为一个新的治疗靶点的潜力.
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IKK16对人胶质母细胞瘤U87细胞增殖和凋亡的影响
目的 探讨IκB激酶(IKK)抑制剂IKK16对人胶质瘤U87细胞增殖和凋亡的影响 ,并探讨其可能作用机制.方法将体外培养的人胶质母细胞瘤U87细胞分为4组 :空白组(未予干预处理) ,对照组(1% 二甲基亚砜) ,IKK16低剂量组(70 nmol/L IKK16)和IKK16高剂量组(200 nmol/L IKK16) ,使用二苯基溴化四氮唑蓝(M T T )法检测IKK16对人胶质母细胞瘤U87增殖的抑制作用 ,Western blot法检测加药后48 h细胞内p65、Caspase-3、Bcl-2和CyclinD1的表达.结果 空白组与对照组U87细胞增殖率比较 ,差异无统计学意义(P＞0 .05);与对照组比较 ,IKK16可以显著抑制人胶质母细胞瘤U87细胞的增殖 ,同时显著降低细胞核内p65的表达(P＜0 .05) ,抑制CyclinD1和Bcl-2的表达 ,增加Caspase-3的表达量(P＜0 .05) ,并呈剂量依赖性.结论IKK16可以抑制人胶质母细胞瘤U87细胞增殖并促进凋亡.
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核因子κB与血液系统肿瘤凋亡的关系
核因子κB(NF-κB)是调控多种基因的重要转录因子.近年来发现,NF-κB的不适当激活与血液系统肿瘤的发生、增殖、转移及细胞耐药密切相关.对NF-κB进行调控目前已经成为抗肿瘤治疗的热点.
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绞股兰皂甙对光损伤Balb/C小鼠皮肤核转录因子kappa-B的IκB和IKK蛋白表达的影响
目的 研究绞股蓝皂甙(GP)抗小鼠皮肤光损伤作用,探讨其抗损伤作用的可能机制.方法 采用7次隔日UVB照射Balb/C小鼠建立皮肤光损伤的动物模型,应用Brad-Ford进行蛋白浓度的测定后用Western Blot法检测小鼠皮肤中核转录因子kappa-B(NF-κ B)I κ B蛋白(kappaB抑制蛋白)及IKK蛋白(κ B抑制蛋白激酶)的表达.结果 (1)UVB照射组的小鼠表皮中I κ B蛋白水平与其它组相比明显减低,而IKK蛋白与其它组相比表达较高; (2)应用1.5%绞股蓝皂甙霜组及6%绞股蓝皂甙霜组I κ B蛋白表达明显高于UVB照射组;IKK蛋白表达明显低于UVB照射组,与阳性对照VitE组小鼠皮肤中I κ B蛋白、IKK蛋白的表达结果相似; (3)预先使用VitE霜组,1.5%绞股蓝皂甙霜组Balb/C小鼠皮肤组织中I κ B蛋白表达高于先照紫外线UVB后用VitE霜组及1.5%绞股蓝皂甙霜组; (4)预先使用VitE霜组,1.5%绞股蓝皂甙霜组其IKK蛋白表达低于先照紫外线UVB后用VitE霜组及1.5%绞股蓝皂甙霜组.结论 UVB辐射可以显著抑制Balb/C光损伤小鼠皮肤组织中抑制蛋白I κ B蛋白的表达,促使IKK蛋白高表达,促使NF-κ B(核转录因子-kappa B)活化;1.5%绞股蓝皂甙霜及6%绞股蓝皂甙霜可使UVB照射后光损伤Balb/C小鼠皮肤组织中IκB蛋白表达升高,恢复IκB抑制蛋白的活性;IKK蛋白表达活性受到抑制,进而抑制NF-κB通路的激活.
关键词： 绞股蓝皂甙 紫外线 光损伤 抑制性转录因子-κB IκB激酶
